Синдром Марфана – болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования

Синдром Марфана

Синдром Марфана (Marfan). Синонимы: арахнодактилия, гиперхондроплазия. Это одно из самых частых наследственных заболеваний соединительной ткани с множественными висцеральными аномалиями, среди которых наиболее важными являются поражения гистологических структур сердца, крупных сосудов, опорно-двигательного аппарата и глаз.

Заболевание обусловлено мутацией гена фибриллина на 15 хромосоме; имеет аутосомно-доминантный тип наследования с высокой пенетрантностью мутантного гена. В результате нарушается синтез коллагена и эластина, а накопление повышенного количества аномального (незрелого) коллагена приводит к формированию характерных фенотипических проявлений болезни.

Частота диагностированных клинических форм синдрома Марфана (СМ) в популяции составляет 1 на 10-15 тысяч человек и не зависит от географических или этнических факторов. Однако несомненно, что неустановленных случаев СМ и так называемых мягких форм болезни гораздо больше. Признаки СМ выявляются у одного из родителей больного в 60-70% наблюдений, у остальных заболевших обнаруживается новая мутация гена F 1 BN 1. Выраженная экспрессивность доминантного гена порождает обширный спектр клинических проявлении болезни – от крайне тяжелых до трудно диагностируемых стертых форм заболевания. Такое может наблюдаться в рамках одной семьи.

Полная клиническая картина СМ встречается редко, при этом наблюдается явная возрастная динамика самых постоянных симптомов болезни. В периоде новорожденности удается отметить только признаки арахнодактилии. Астеническая конституция формируется к 3-му году, а характерный внешний облик возникает к 3-4 годам. Выраженные скелетные изменения становятся очевидными лишь к 16 годам.

Больные жалуются на ноющие боли в спине, в костях. Дети с СМ начинают ходить с запозданием, у них при этом часто возникают вывихи суставов. Пациенты с типичным СМ имеют высокий рост, несоразмерно длинные конечности. Изменения трубчатых костей наиболее типичны. Пальцы рук тонкие и длинные – “паучьи пальцы”, “пальцы мадонны”.

Нередко отмечается слабость межреберных мышц, что способствует возникновению деформаций грудной клетки. Они носят своеобразный характер: западение на уровне грудины (воронкообразная грудная клетка), протрузия грудины (килевидная грудь), асимметрия грудной клетки, “крыловидные” лопатки.

Нередко встречаются высокое нёбо, волчья пасть, гиподонтия, симптом “набегания” зубов. Типичны сколиоз, кифосколиоз. Выраженные изменения грудной клетки могут явиться причиной инвалидности.

При наличии гипермобильности суставов ее степень бывает невелика (в отличие от синдрома Элерса-Данло). Пальцы рук и ног могут быть искривлены. Типичны экзостозы пяточных костей, плоскостопие, поперечное и продольное. Изредка наблюдаются подвывихи и вывихи пальцев кистей и стоп: это объясняется слабостью связочного аппарата. Помимо деформаций нижних конечностей, можно обнаружить у части больных СМ врожденный артроз бедра, анкилозы пальцев конечностей, проявления остеоартроза других суставов.

Весьма характерны трофические расстройства кожи: мраморность, цианоз пальцев конечностей, гипергидроз или сухость кожи, ломкость ногтей.

Особенно ответственными в диагностике СМ являются поражения сердца и сосудов: от их выраженности зависит прогноз для жизни этих больных. Аномалии сердечно-сосудистой системы отмечаются у 50-90% больных СМ. Изменения эластического каркаса всех сосудов носят генерализованный характер. Но наиболее значимыми являются изменения стенки аорты: чаще всего поражается начальная часть ее, т.е. клапанное кольцо и синусы Вальсальвы. В итоге развивается аортальная недостаточность, кардиомегалия, левожелудочковая недостаточность. При прогрессировании изменений возникает аневризма аорты. По этой причине больные, в особенности занимающиеся физической работой, спортом, могут внезапно погибнуть от разрыва или расслоения аорты. Этому также способствует артериальная гипертензия. До 60% больных СМ погибают от разрыва аорты в молодом возрасте.

Опасны и другие осложнения СМ (инфекционный эндокардит, аневризма межпредсердной перегородки). Пролапс митрального клапана – тоже типичное проявление СМ, так как при этом клапаны сердца топкие, легкорастяжимые. Сердце может приобрести вид “капельного”.

Больные СМ с поражением ССС предъявляют жалобы на одышку при физической нагрузке, боли в сердце (длительные, до нескольких часов), перебои в сердце.

При неглубоком обследовании у них ошибочно диагностируют врожденные или ревматические пороки сердца, обычно – митральную недостаточность, сифилитический аортит. Симптомы со стороны ССС вариабельны: от функционального шума, пресистолического щелчка, лабильности пульса и АД, до грубых систоло-диастолических шумов над аортой и легочной артерией. Но отмечены варианты поражения аорты, когда, без прогрессирования аневризмы или порока сердца, эти изменения остаются незамеченными в течение всей жизни больных.

Типичными могут оказаться и изменения со стороны органа зрения: вывих (подвывих) хрусталика, что приводит к миопии, спазмам аккомодации, реже встречаются афакия, вторичная глаукома, отслойка сетчатки, миопический астигматизм, дегенерация желтого пятна, так называемые синие склеры и др. Глазные проявления обычно выявляются после 18 лет, за исключением рано обнаруживаемого подвывиха хрусталика.

В рамках СМ обнаруживаются дизгистогенетические аномалии легких: буллезная эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс, выраженный фиброз, уплотнения корней легких.

Из важных врожденных аномалий ЦНС отмечаются расширение твердой мозговой оболочки, гидроцефалия, расширение большой цистерны мозга, анизокория. С детских лет заметно нарушение внимания, отставание в учебе, инфантилизм, у девочек – нарушения менструаций. Отмечаются также асимметрия рефлексов, пирамидные симптомы, нистагм.

При поражении органов ЖКТ типичны длительные парезы кишечника. Если СМ сопровождается аномалиями мягких тканей, то заметны гипоплазия мускулатуры и жировой ткани, перерастяжимость сухожилий и суставов.

Важнейшими, не могущими остаться незамеченными, являются аномалии внешнего облика больных СМ: большой нос, выраженный подбородок, что придает лицу “птичье” выражение, дисплазия ушных мочек, антимонголоидный разрез глаз, старческий вид – у детей.

Важно отметить, что полного набора даже кардинальных признаков СМ у конкретных больных практически не встречается, а прогрессирование болезни и трансформация ведущих симптомов СМ могут продолжаться на протяжении всей жизни больного. Дифференциальный диагноз СМ проводится со сходными аномалиями соединительной ткани – С. Элерса-Данло, MASS -синдромом, марфаноподобным семейным фенотипом и др.

Диагностика СМ практически зиждется на выявлении клинических проявлений болезни. Подтверждают диагноз анализ родословной, осмотр членов семьи клиническим генетиком.

Диагностика.

Подтверждают диагноз СМ повышенное содержание и выведение оксипролина, но при стабильной форме заболевания возможно полное отсутствие изменений концентрации оксипролина, либо это является доказательством наличия подобного, но другого заболевания. Вдвое увеличена почечная экскреция гликозоами-ногликанов.

Дополнительным свидетельством наличия арахнодактилии является оценка метакарпального индекса (отношение длины к ширине 2-5 метакарпальных костей на рентгенограмме правой руки, в норме он равняется 6,4-7,9, увеличиваясь при СМ до 8-11). Показательны также тесты запястья (при охватыванни пальцами растянутой кисти одной руки запястья другой при наличии арахнодактилии I и V пальцы легко соединяются друг с другом) и положительный симптом большого пальца, когда разогнутый I палец приводится к кисти и выступает за мягкие ткани.

Характер поражения ССС и тяжесть его оцениваются по ЭХО-кардиографическому исследованию (аневризмы различных отделов аорты, увеличение полостей предсердий и левого желудочка) и допплерографическим данным. Проводятся при необходимости УЗИ органов брюшной полости и КТ исследование.

Лечение.

У детей с незавершенным остеогенезом проводится так называемая коллагеннормализующая терапия (бета-адреноблокаторы, рибофлавин, витамины С и пиридоксин). Взрослым проводится так называемая ситуционная терапия бета-блокаторами, препаратами калия, сердечными гликозидами, мочегонными. Санируются очаги инфекции.

Синдром Марфана

Синдром Марфана – дифференцированная форма врожденной соединительнотканной недостаточности, характеризующаяся разнообразными проявлениями скелетной, сердечно-сосудистой и глазной патологии. У больных с синдромом Марфана отмечаются гигантизм, долихостеномелия и арахнодактилия, аневризмы аорты, миопия, эктопия хрусталика, деформация грудины, кифосколиоз, плоскостопие, протрузия вертлужной впадины, эктазия твердой мозговой оболочки. Диагноз синдрома Марфана основан на семейном анамнезе, результатах функционального, офтальмологического, рентгенологического и генетического исследований. Лечение при синдроме Марфана включает консервативную и хирургическую коррекцию сердечно-сосудистых нарушений, поражений скелета и органа зрения.

МКБ-10

Синдром Марфана

Общие сведения

Синдром Марфана – системное недоразвитие соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, обусловленное структурными дефектами коллагена и сопровождающееся преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечно-сосудистой системы. Синдром Марфана – одна из наиболее распространенных наследственных коллагенопатий синдромального характера. Частота встречаемости синдрома Марфана в популяции невысока: по данным различных авторов составляет 1 случай на 10000-20000 человек, без расовой и половой детерминированности.

Синдром Марфана

Причины синдрома Марфана

Синдром Марфана относится к врожденным аномалиям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, с выраженным плейотропизмом, варьирующей экспрессивностью и высокой пенетрантностью. В основе синдрома Марфана лежат мутации в гене FBN1, отвечающем за синтез фибриллина – важнейшего структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани. Аномалия и дефицит фибриллина при синдроме Марфана приводят к нарушению формирования волокнистых структур, потере прочности и упругости соединительной ткани, невозможности выдерживать физиологические нагрузки. Гистологическим изменениям в большей степени подвержены стенки сосудов эластического типа и связочный аппарат (в первую очередь, аорта и цинновая связка глаза, содержащие наибольшее количество фибриллина).

Широкий фенотипический спектр синдрома Марфана (от легких форм, трудно отличимых от нормы до тяжелых, быстропрогрессирующих) объясняется разнообразием мутаций в гене FBN1 (более 1000 видов), а также присутствием мутаций в других генах (например, в гене трансформирующего фактора роста – TGFBR-2). При генетическом исследовании в 75% случаев синдрома Марфана выявляется семейный тип наследования, в остальных – первичная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Марфана возрастает с увеличением возраста отца (особенно после 35 лет).

Классификация синдрома Марфана

В зависимости от количества пораженных систем выделяют несколько форм синдрома Марфана:

  • стертую – со слабо выраженными изменениями в 1-2-х системах
  • выраженную – со слабо выраженными изменениями в 3-х системах; выраженными изменениями хотя бы в 1-ой системе; выраженными изменениями в 2-3-х и более системах.

Степень тяжести изменений при синдроме Марфана может быть легкой, средней и тяжелой. По характеру течения дифференцируют прогрессирующий и стабильный синдром Марфана.

Симптомы синдрома Марфана

Синдром Марфана характеризуется сочетанным поражением скелета, глаз, сердечно-сосудистой и нервной систем; многообразием проявлений, варьированием сроков появления первых признаков заболевания; хроническим прогредиентным течением.

Больные синдромом Марфана, как правило, отличаются высоким ростом, относительно коротким туловищем с непропорционально длинными тонкими конечностями (долихостеномелией) и удлиненными паукообразными пальцами (арахнодактилией); астеническим телосложением со слаборазвитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией; длинным и узким лицевым скелетом (долихоцефалией); наличием высокого аркообразного неба и нарушения прикуса (прогнатии). Средняя длина тела при рождении у мальчиков с синдромом Марфана составляет 53 см, окончательный рост – 191 см; у девочек – соответственно 52,5 см и 175 см.

При синдроме Марфана отмечаются нарушение функции суставов (гипермобильность); деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная форма), деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, кифосколиоз, подвывихи и вывихи шейного отдела, спондилолистез), а также плоскостопие и протрузия вертлужной впадины.

Сердечно-сосудистая патология, доминирующая в клинической картине синдрома Марфана и часто определяющая его исход, проявляется дефектами структуры стенок сосудов эластического типа, особенно аорты и крупных ветвей легочной артерии, пороками развития клапанного аппарата и перегородок сердца. Изменения аорты у больных синдромом Марфана характеризуются прогрессирующим расширением ее восходящей части и клапанного кольца (дилатацией, аннулоаортальной эктазией) и аневризмами; поражение митрального клапана – миксоматозной дегенерацией створок, патологическим удлинением и разрывом створочных хорд, обызвествлением клапанного кольца. У плода с синдромом Марфана возможно формирование врожденных пороков сердца – коарктации аорты, стеноза легочной артерии, ДМПП и ДМЖП. Органические и функциональные изменения сердца и сосудов у больных синдромом Марфана часто сопровождаются нарушением ритма (наджелудочковой и желудочковой тахикардией, фибрилляцией предсердий) и развитием инфекционного эндокардита.

Самая неблагоприятная неонатальная форма синдрома Марфана проявляется в классическом варианте уже при рождении, приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности и летальному исходу на первом году жизни ребенка.

Для большинства случаев синдрома Марфана характерна патология органа зрения, включающая близорукость, вывих/подвывих (эктопию) хрусталика, уплощение и увеличение размера роговицы, гипоплазию радужной оболочки и цилиарной мышцы, косоглазие, изменение калибра сосудов сетчатки. Эктопия хрусталика при синдроме Марфана имеет двухсторонний характер, часто развивается в возрасте до 4-х лет и устойчиво прогрессирует, ухудшая зрительную функцию.

При синдроме Марфана наблюдается поражение других систем и органов: нервной (эктазия твердой мозговой оболочки, в т. ч. пояснично-крестцовое менингоцеле), бронхолегочной (спонтанный пневмоторакс, эмфизема легких, дыхательная недостаточность), кожи и мягких тканей (атрофические стрии), рецидивирующие паховые и бедренные грыжи, вывихи и разрывы связок, а также эктопия почек, опущение мочевого пузыря и матки, варикозное расширение вен и др.

Читайте также:  Риностоп: инструкция по применению капель, спрея и таблеток

Характерный для синдрома Марфана высокий выброс адреналина может способствовать постоянному нервному возбуждению, гиперактивности, а иногда развитию неординарных способностей и умственной одаренности.

Диагностика

Диагноз синдрома Марфана основывается на семейном анамнезе, наличии у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования, молекулярно-генетического анализа и лабораторных исследований.

За диагностические критерии синдрома Марфана берутся характерные изменения в различных системах и органах; главными (большими) из них считаются: дилатация корня/расслоение восходящей части аорты, эктопия хрусталика и эктазия твердой мозговой оболочки; килевидная/воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического лечения; отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему 1,05; сколиоз (> 20˚) или спондилолистез; ограничение разгибания в локтевом суставе (

Также применяются фенотипические диагностические тесты, определяющие соотношение кисть/рост (при синдроме Марфана > 11%); длину среднего пальца (> 10 см); индекс телосложения Варги – (масса тела, г/(рост, см)x2 – возраст, годы/100, должно быть

ЭКГ при синдроме Марфана позволяет определить нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ – обнаружить клапанную регургитацию, увеличение размеров левого желудочка, пролапс митрального клапана, разрывы хорд, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты, увеличение размеров сердца; на КТ и МРТ сердца и сосудов – выявить дилатацию и аневризмы аорты.

Аортография показана при подозрении на аневризму и расслоение аорты. Наличие эктопии хрусталика уточняют с помощью биомикроскопии и офтальмоскопии; протрузию вертлужной впадины устанавливают методом рентгенографии тазобедренных суставов; эктазию твердой мозговой оболочки – МРТ позвоночника.

При синдроме Марфана определяется возрастание (в 2 раза и более) почечной экскреции метаболитов соединительной ткани: глюкозоаминогликанов и их фракций. Метод прямого автоматического секвенирования ДНК позволяет провести генетическую идентификацию мутаций в гене FBN1.

Необходима дифференциальная диагностика с заболеваниями, внешне напоминающими синдром Марфана: гомоцистинурией, врожденной контрактурной арахнодактилией (синдромом Билса), наследственной артроофтальмопатией (синдромом Стиклера), MASS-синдромом, синдромами Элерса-Данлоса, Лойса-Дитца, Шпринцена–Голдберга, семейной эктопией хрусталика и др.

Лечение синдрома Марфана

Лечение и дальнейшее наблюдение пациентов с синдромом Марфана должно осуществляться группой специалистов: офтальмологом, кардиологом, кардиохирургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Лечение больных с синдромом Марфана направлено на профилактику прогрессирования заболевания и развития осложнений, в первую очередь в сердечно-сосудистой системе. При диаметре аорты до 4 см назначаются β-адреноблокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы АПФ. Хирургическое лечение проводится при недостаточности клапанов сердца, пролапсе митрального клапана, значительном расширении (>5 см) восходящей части и расслоении аорты. Реконструктивные операции на аорте при синдроме Марфана, имеют высокий процент послеоперационной 5-ти и 10-ти летней выживаемости. При необходимости выполняют протезирование митрального клапана. У беременных с синдромом Марфана и выраженной сердечно-сосудистой патологией проводят досрочное оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. С целью профилактика инфекционного эндокардита и тромбозов после операционных вмешательств назначаются антибиотики и антикоагулянты.

При синдроме Марфана проводится коррекция зрения с помощью подбора очков и контактных линз, при необходимости – лазерное или хирургическое лечение катаракты, глаукомы, удаление смещенного хрусталика с имплантацией искусственного. При выраженных скелетных нарушениях может потребоваться хирургическая стабилизация позвоночника, торакопластика, эндопротезирование тазобедренных суставов. Применяются также патогенетическая коллагеннормализующая терапия, метаболическая и витаминотерапия.

Прогноз

Прогноз жизни больных с синдромом Марфана определяется, в первую очередь, степенью сердечно-сосудистых изменений, а также поражений скелета и глаз. Имеется высокий риск осложненного течения, снижения продолжительности жизни (90-95% не доживают до 40-50 лет) и внезапной смерти. Своевременная кардиохирургическая коррекция при синдроме Марфана позволяет значительно увеличить продолжительность (до 60-70 лет) и улучшить качество жизни больных.

Больные синдромом Марфана должны находиться под постоянным врачебным наблюдением и регулярно проходить диагностическое обследование. При синдроме Марфана показан низкий или средний уровень физической активности, исключающий занятия контактными видами спорта, спортивные соревнования, изометрические нагрузки, подводное плавание. Женщинам детородного возраста с синдромом Марфана необходимо пройти медико-генетическое консультирование.

Синдром Марфана – болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования

Этиология и встречаемость синдрома Марфана. Синдром Марфана (MIM №154700) — панэтническое аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, вызванное мутациями в гене фибриллина 1 (FBN1, MIM № 134797).

Синдром Марфана имеет встречаемость около 1 на 10 000. Приблизительно 25-35% пациентов имеют новую мутацию. Мутации, вызывающие синдром Марфана, разбросаны по гену, и каждая мутация обычно уникальна в семье.

Патогенез синдрома Марфана

Ген FBN1 кодирует фибриллин 1, внеклеточный матричный гликопротеид с широким распределением. Фибриллин 1 полимеризуется, формируя микрофибриллы как в эластичных, так и в неэластичных тканях, например стенке аорты, цилиарных поясках и коже.

Мутации влияют на синтез, процессинг, секрецию, полимеризацию или устойчивость фибриллина 1. Исследования накопления и экспрессии фибриллина 1 в культуре клеток предположили доминантный отрицательный патогенез, т.е. синтез мутантного фибриллина 1 тормозит образование нормальных микрофибрилл нормальным фибриллином 1 или стимулирует протеолиз несоответствующих внеклеточных микрофибрилл.

Последние исследования на мышиных моделях синдрома Марфана указывают, что половинного количества нормального фибриллина 1 недостаточно, чтобы проводить эффективную сборку микрофибрилл. Таким образом, патогенезу болезни также может содействовать гаплонедостаточность.

Кроме синдрома Марфана, мутации в гене FBN1 могут вызывать другие синдромы, включая неонатальный синдром Марфана, изолированные скелетные симптомы, аутосомно-доминантную эктопию хрусталиков и фенотип MASS (марфаноидные симптомы, включая пролапс митрального клапана или миопию, пограничное и непрогресирующее расширение аорты, и неспецифические изменения скелета и кожи).

В общем, фенотипы довольно схожи в пределах семьи, хотя тяжесть фенотипических проявлений может значительно изменяться. До настоящего времени точное соотношение между генотипом и фенотипом не определено. Внутрисемейная и межсемейная изменчивость позволяет предполагать, что в определении фенотипа важную роль играют окружающая среда и эпигенетические факторы.

Последние исследования на мышиных моделях показывают, что фибриллин 1 не просто структурный белок, и что синдром Марфана не просто результат структурной слабости тканей. Более того, микрофибриллы фибриллина 1 в норме связывают и уменьшают концентрацию и активность факторов роста суперсемейства TGFb.

Потеря фибриллина 1 увеличивает сигналы свободного TGFb значительно содействующие заболеванию, так как антагонисты TGFb устраняют легочные и клапанные изменения, наблюдаемые у мышей с недостаточностью фибриллина 1.

синдром Марфана

Фенотип и развитие синдрома Марфана

Синдром Марфана — мультисистемное заболевание со скелетными, глазными, сердечно-сосудистыми, легочными, кожными и другими аномалиями. Скелетные аномалии включают очень высокий рост (отношение размаха рук к росту >1,05; соотношение верхнего и нижнего сегментов

Аномалии глаз включают подвывих хрусталиков, уплощение роговицы, удлинение глазного яблока и гипоплазию радужки. Сердечнососудистые аномалии включают пролапс митрального клапана, аортальную регургитацию и расширение и расслаивающую аневризму восходящей аорты. Легочные аномалии включают спонтанный пневмоторакс и расширение концевых пузырьков. Аномалии кожи включают атрофические бороздки и рецидивирующие грыжи. Аномалии твердой мозговой оболочки включают выбухание оболочки в крестцово-поясничном отделе.

Большинство признаков синдрома Марфана появляются с возрастом. Скелетные аномалии типа аномалии грудины и сколиоза ухудшаются с ростом костей. Подвывих хрусталика часто присутствует уже в раннем детстве, но может развиваться и в юности.

С повышенной частотой при синдроме Марфана встречаются отслойка сетчатки, глаукома и катаракты. Сердечно-сосудистые осложнения обнаруживаются в любом возрасте и развиваются в течение всей жизни.

Основные причины преждевременной смерти пациентов с синдромом Марфана — сердечная недостаточность вследствие регургитации клапанов и аневризмы и разрыва аорты. Тем не менее в связи с улучшением хирургической и терапевтической помощи при аневризме аорты выживание улучшилось. С 1972 по 1993 г. ожидаемый возраст выживания для 50% пациентов поднялся с 49 до 74 лет для женщин и с 41 до 70 лет для мужчин.

Особенности фенотипических проявлений синдрома Марфана:
• Возраст начала: раннее детство
• Несоразмерно высокий рост
• Скелетные аномалии
• Эктопия (подвывих) хрусталика
• Пролапс митрального клапана
• Аневризма и разрыв аорты
• Спонтанный пневмоторакс
• Грыжа оболочки мозга в пояснично-крестцовом отделе

синдром Марфана I

Лечение синдрома Марфана

Синдром Марфана — клинический диагноз, определяемый по наличию конкретных симптомов. Подтверждение синдрома Марфана идентификацией мутаций в гене FBN1 в настоящее время практически нецелесообразно, поскольку крайняя аллельная гетерогенность делает идентификацию причинно-обусловленной мутации в каждой семье крайне трудозатратной, а также из-за недостаточно надежной корреляции между генотипом и фенотипом. Анализ мутаций имеет недостаточную чувствительность или специфичность для синдрома Марфана, что ограничивает его клиническую пользу.

Для синдрома Марфана недоступно эффективное лечение; следовательно, помощь сфокусирована на профилактике осложнений и симптоматическом лечении. Оказание офтальмологической помощи включает регулярные осмотры, коррекцию миопии и, часто, замену хрусталика. Ортопедическая помощь заключается в укрепляющем лечении или хирургической коррекции сколиоза. Помощь при аномалии грудины в основном косметическая.

Физиотерапия может компенсировать нестабильность суставов. Сердечно-сосудистые проблемы решаются комбинацией терапевтических и хирургических мероприятий. Терапевтические усилия направлены на предохранение или замедление развития расширения корня аорты за счет уменьшения кардиологических показателей, снижения артериального давления и усилия выброса желудочков с помощью бета-адреноблокаторов, ограничение участия в контактных видах спорта, соревновательных видах спорта и в изометрических упражнениях.

Профилактическая замена корня аорты показана, когда расширение аорты или аортальная регургитация становится достаточно тяжелой. Большинству пациентов в настоящее время проводят надклапанную замену корня аорты, не требующую постоянного приема противосвертывающих препаратов.

Гемодинамические изменения, связанные с беременностью, могут приводить к прогрессирующему расширению или расслоению аорты. Полагают, что расслоение аорты вторично к гормональным изменениям, увеличению объема крови и сердечного выброса, связанных с беременностью и родами. Современные исследования считают, что риск беременности слишком велик, если ширина корня аорты превышает 4 см. Женщины могут выбрать проведение надклапанной замены аорты перед беременностью.

Риски наследования синдрома Марфана

Пациенты с синдромом Марфана имеют 50% риск иметь ребенка, больного синдромом Марфана. В семьях, передающих синдром Марфана, членов семьи, находящихся в группе риска, можно выявлять, либо обнаруживая мутацию (в тех редких случаях, когда она известна), либо анализом сцепления, если маркеры, тесно сцепленные с локусом FBN1, имеют очевидную связь с болезнью в семье пробанда. Пренатальная диагностика доступна только для семей, в которых возможны исследования сцепления или известна мутация в гене FBN1.

Пример синдрома Марфана. Д.Л., здоровый 16-летний ученик средней школы, звезда баскетбола, направлен в генетическую клинику для обследования по поводу синдрома Марфана. Телосложение Д.Л. похоже на телосложение его отца. Отец Д.Л., высокий субтильный человек, умер во время утренней пробежки; у других членов семьи случаев скелетных аномалий, внезапной смерти, снижения зрения или врожденных аномалий не было.

При медицинском осмотре выявлены астеническое телосложение, высокое дугообразное нёбо, небольшая деформация грудины по типу «куриной» груди, арахнодактилия, соотношение размах рук/рост 1,1, диастолический шум и стрии на плечах и бедрах. Эхокардиография выявила расширение корня аорты с аортальной регургитацией. Офтальмологическое обследование показало двусторонний иридодонез и легкое смещение хрусталиков кверху. На основе медицинского осмотра и результатов обследования генетик объяснил пациенту и его матери, что у него синдром Марфана.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Синдром Марфана – симптомы и лечение

Что такое синдром Марфана? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровиковой Ольги Игоревны, генетика со стажем в 7 лет.

Над статьей доктора Боровиковой Ольги Игоревны работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Боровикова Ольга Игоревна, гинеколог-эндокринолог, гинеколог, врач узи, акушер, генетик - Краснодар

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Марфана (Marfan; СМ) — генетически обусловленное заболевание, при котором происходит системное поражение соединительной ткани. [1]

Человек с синдром Марфана

Причины синдрома Марфана

Этиологией заболевания является мутация в гене FBN1 (фибриллина 1), расположенном в коротком плече пятнадцатой хромосомы в локусе 21.1. [2]

Тип наследования синдрома — аутосомно-доминантный. Для болезни характерна высокая пенетрантность (частота появления гена) и различная экспрессивность. [5]

Соотношение представителей мужского пола и женского одинаковое.

Пример родословной с аутосомно-доминантным заболеванием

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением – это опасно для вашего здоровья!

Симптомы синдрома Марфана

Наблюдается постоянно прогрессирующее развитие заболевания. У новорожденных детей выявляются удлинённые тонкие пальцы на верхних и нижних конечностях и удлинённые тонкие конечности (долихостеномелия). [1] У таких пациентов, помимо долихостеномелии, отмечается:

  • повышенное физическое развитие;
  • недостаток веса;
  • удлинённый череп;
  • вытянутое лицо;
  • арахнодактилия (аномально удлинённые узкие пальцы);
  • слабость и недоразвитие мышечной системы и жировой клетчатки;
  • неловкие движения. [3]
Читайте также:  Незрелая тератома яичника на узи: что это такое, каков прогноз выживаемости, пути лечения

Признаки синдрома Марфана

Кожа имеет повышенную растяжимость, разболтанные суставы. У большинства больных наблюдается высокое аркообразное нёбо, изменения формы грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и искривления позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз (изгиб позвоночника с образованием горба), ювенильный остеохондроз), уплощение свода стопы, аускультативные признаки порока сердца (шумы). [4] Длина третьего пальца руки — 10 см и больше (скрининговый тест у детей 7-18 лет): возрастает соотношение размаха верхних конечностей к длине тела.

Сколиоз и кифоз

Офтальмологические симптомы (близорукость, подвывих хрусталика в 75% случаев, его округлость или гипоплазия, отслойка сетчатки) и астенические признаки (усталость, вялость) обращают на себя внимание со второго года жизни, изменения формы грудной клетки появляются в возрасте старше четырёх лет, патология сердца и сосудов выявляется в дошкольном возрасте. [1]

Почти у всех больных выявляются пороки сердца и аорты. Часты бедренные и паховые грыжи, поражение клапанов в венах, их варикозное расширение, геморрагический синдром, рецидивирующие вывихи, поражение лёгочной системы (самопроизвольный пневмоторакс, эмфизематозное расширение лёгких), опущение почек. [2]

Порок аорты

В четверти случаев зарегистрировано снижение интеллекта, у половины пациентов выявляются нарушения эмоционально-волевой сферы. Часто появляются депрессивные состояния, нейроциркуляторная дистония. [3]

По данным многих исследований, абсолютное большинство больных с синдромом Марфана отмечают ухудшение эмоционального фона, утрату чувства радости и увлечённости профессиональной деятельностью, частую смену настроения, повышенную возбудимость, чувство тревоги. Результатом этого является снижение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное уменьшение социальной адаптации. [3]

У таких пациентов часто наблюдается трахеобронхиальная дискинезия (нарушение дыхательной системы) за счёт слабости соединительнотканного каркаса бронхов. Это проявляется рецидивирующими воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы, обструктивными нарушениями, бронхиальной астмой, эмфиземой лёгких (повышенное содержание воздуха в лёгочной ткани). [4] Встречаются осложнения, которые проявляются скоплением воздуха в грудной клетке, сопровождающиеся сдавлением лёгких и средостения (срединной области грудной клетки), подкожной эмфиземой. Наблюдается неадекватный ответ на бронхолитики. Обструктивные явления (непроходимость) затрагивают преимущественно верхние отделы респираторного тракта. [3]

Описаны характерные изменения на электрокардиограмме, включающие синдром раннего возбуждения желудочков, преждевременные желудочковые комплексы, нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях. [3]

Патология ритма чаще всего проявляются блокадой правой ножки пучка Гиса или смешанной экстрасистолией. [6]

У больных синдромом Марфана с патологией ритма сердечной деятельности и проводимости синдром вегетативной дисфункции чаще протекает по ваготоническому типу, в виде пресинкопальных, обморочных и астеновегетативных состояний, болезненных ощущений в области сердца, цефалгии напряжения (головной боли) и зачастую сочетается с психопатологическими расстройствами. [4]

Органы пищеварения также задействованы в патологическом процессе, что проявляется дискинезией (нарушением моторики) билиарного тракта со снижением моторики гладкомышечной мускулатуры, недостаточностью кардии, грыжевыми выпячиваниями пищеводного отверстия диафрагмы, аномалиями желчевыводящих протоков, долихосигмой (увеличением сигмовидной кишки), хроническим гастродуоденитом (воспалением слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки), дисбиозом (нарушением нормальной микрофлоры) кишечника, изменениями поджелудочной железы. [3]

У пациентов с синдромом Марфана чаще, чем у здоровых людей, встречаются приобретённые аномалии почек: повышенная подвижность почек, нефроптоз (опущение почки), пиелоэктазии (аномальное расширение лоханок), повышена частота удвоения почек.

Патогенез синдрома Марфана

Более половины веса человека представлено соединительной тканью, из неё состоит наша главная опора — скелет, внешние покровы — кожа. Сосуды, кровь и лимфа тоже состоят из соединительной ткани.

К клеткам соединительной ткани относятся фибробласты и их разновидности (остеобласты, хондроциты, одонтобласты, кератобласты), макрофаги (гистиоциты) и тучные клетки (лаброциты). [7]

Мезенхима — проводник конституциональных, генетических и эпигенетических составляющих жизни человека. Патология соединительной ткани детерминирует определенное патологическое действие на весь организм в целом, на его физиологию и его конституциональные особенности. [3]

При болезни Марфана происходит замена нуклеотидов в гене, содержащем информацию о структуре пептида фибриллина-1. Этот белок относится к гликопротеидам, принимает участие в микрофибриллярном комплексе, он обеспечивает основу эластических фибрилл соединительной ткани.

Нарушение эластических фибрилл соединительной ткани

Межклеточный матрикс позволяет соединительной ткани поддерживать постоянную структуру, в нём находится огромное количество факторов роста, которые обеспечивают постоянное обновление клеток.

В крупных сосудах, связочном аппарате содержится большое количество эластиновых фибрилл, поражение которых и даёт основные клинические проявления синдрома Марфана.

При синдроме Марфана значительно поражается трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), нарушается связывание его неактивной формы, что приводит к повышению биоактивности данного фактора, с чем связано появление многих проявлений болезни. [4]

Патология фибриллина приводит к патологии формирования волокон, что вызывает утерю прочности и эластичности кожи и других соединительнотканных структур.

Изменение структуры коллагеновых волокон приводит к нарушению первичного звена гемостаза у пациентов с синдромом Марфана. [6]

Имеются данные о дефектах мембранных и цитоплазматических механизмов проведения сигнала непосредственно в самом тромбоците, приводящих к нарушениям агрегации (объединения). Показано наличие самостоятельного мембранного дефекта тромбоцитов, протекающего с нарушением реакций высвобождения и транспорта внутриклеточного кальция. [6]

Эластические фибриллы имеют вполне определенные механизмы участия в системе гемостаза. В сосудах с низкой скоростью сдвига происходит адгезия («прилипание») тромбоцитов к эластину через фибронектин. [7] Регистрируется снижение его уровня в крови у людей с синдромом Марфана. Фибронектин, в свою очередь, образуется в клетках эндотелия и участвует в последующих репаративных процессах, создавая основу для производства других компонентов соединительной ткани — фибробластов. [4] Таким образом, совершенно неоспоримо участие сосудистой стенки в реакциях свертываемости крови, и неизбежен вывод о возможных патологиях протекания нормальных гемостатических процессов при изменении состояния её структурных компонентов и процессов сосудистой регуляции.

Отмечена роль гормонального дисбаланса в развитии и усугублении дефектов соединительнотканных структур. [3]

Тромботические проявления детерминированы нарушением реологии (вязкости) крови в патологически извитых сосудах брахиоцефальной зоны. [3]

Поражение желудочно-кишечного тракта детерминировано тем, что эта система богата коллагеном. Наблюдаются дискинезия билиарного тракта по гипомоторному типу, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, аномалии желчных путей, долихосигма, хронический гастродуоденит со стёртой клинической картиной, склонностью к торпидному течению. [3]

Классификация и стадии развития синдрома Марфана

Код синдрома Марфана по Международной классификации болезней (МКБ-10): Q87.4.

  1. стёртая (поражено не более двух систем, изменения выражены незначительно);
  2. выраженная (незначительные изменения в трёх системах либо значительное поражение одной и более систем).

Выделяют различные типы по степени тяжести:

Частота тяжёлых форм — 1 к 25000-50000 (при общей частоте диагностированных случаев 1 к 10000-15000).

По характеру течения:

  • прогрессирующая форма;
  • стабильная форма.

Чаще всего первые признаки синдрома Марфана проявляются еще в детском периоде, с возрастом происходит прогрессирование симптомов, усиление клинических проявлений.

Осложнения синдрома Марфана

К самым частым осложнениям синдрома Марфана относятся:

  • Снижение зрения, вплоть до слепоты, обусловленное слабостью цинновой связки (ресничного пояска) и подвывихом, вывихом хрусталика. [7]

Вывих хрусталика

  • Сердечная недостаточность по застойному типу, обусловленная нарушением сократимости сердечной мышцы, недостаточностью митрального клапана. [6]
  • Разрывы крупных сосудов, связанные с дилатацией (расширением), истончением стенки сосудов. Чаще всего происходит поражение аорты (в основном из-за изменения гемодинамики при беременности). [7]
  • Расслаивающая аневризма аорты, приводящая к смерти больных.

Аневризма аорты

Диагностика синдрома Марфана

Диагностика Синдрома Марфана основывается на клинических данных, выявлении изменений в гене FBN1. [5]

Часто при сборе генеалогического анамнеза выявляются родственные случаи со скрытым течением заболевания. [1]

Способы обнаружения арахнодактилии: [3]

  1. Симптом Steinberg (признак первого пальца). Первый палец виден из-под hypothenar при напряжённом кулаке.
  2. Симптом Walker-Murdoch (признак запястья). При обхватывании кистью в области лучезапястного сочленения контралатеральной верхней конечности первый палец заходит за пятый.
  3. Определение пястного индекса. Определяется при помощи рентгенографии. Средняя длина пясти, делённая на усреднённую ширину отрезка от второй до четвертой пястной кости. При нормальном соотношении этот показатель соответствует 5,4-7,9, в то время, как при синдроме Марфана — больше 8,4.

В 2010 году группа специалистов систематизировала международные Гентские критерии для верификации синдрома Марфана. Верификация зависит от данных генеалогического анамнеза. [3]

При отсутствии генеалогического анамнеза:

  1. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + эктопия хрусталика = СМ;
  2. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + выявленные изменения в гене FBN1 = CM;
  3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + >, = 7 системных признаков = СМ;
  4. эктопия хрусталика + наличие изменений в гене FBN1 + дилатация аорты = СМ;

При наличии генеалогического анамнеза:

  1. Эктопия хрусталика + случай СМ в семье = СМ;
  2. >, = 7 системных проявлений + случай СМ в семье = СМ;
  3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + случай СМ в семье = СМ.

В пятнадцати процентах появление ребёнка с синдромом Марфана спорадическое (случайное), у родителей могут быть слабые проявления. У родственников пациентов встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, поражения позвоночника, заболевания глаз. [3]

При малейшем подозрении на синдром Марфана необходима консультация офтальмолога. В анализе мочи таких пациентов отмечается повышение уровня оксипролина, гликозаминогликанов, но эти показатели низкоспецифичны, могут быть при различных дисплазиях соединительной ткани. Выделение оксипролина является показателем тяжести заболевания. Наблюдается нарушение свертываемости крови на тромбоцитарном уровне. [3]

Оценка системных признаков вовлечённости соединительной ткани

Синдром Марфана

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Синдром Марфана: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Синдромом Марфана, или Марфана-Ашара, называют наследственное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечнососудистой системы, скелета и органа зрения. Частота синдрома в популяции составляет от 1:3000 до 1:15000. Впервые его описали французские врачи Антонин Бернард Марфан (1896) и Эмиль Шарль Ашар (1902).

Причины появления синдрома Марфана

Синдром Марфана имеет аутосомно-доминантный тип наследования (то есть дети получают патологический ген от родителей, которые страдают данным заболеванием). Молекулярной основой синдрома Марфана является нарушение синтеза одного из белков соединительной ткани – фибриллина, который в норме придает ей эластичность и сократительную способность.

При СМ наблюдается дефицит фибриллина или его аномальное строение, поэтому соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью и теряет способность выдерживать физиологические нагрузки.

Классификация заболевания

В зависимости от количества пораженных систем организма выделяют несколько форм синдрома Марфана:

  • стертую – со слабо выраженными изменениями в 1-2 системах;
  • выраженную – со слабо выраженными изменениями в 3 системах; значительно выраженными изменениями хотя бы в 1 системе; выраженными изменениями в 2-3 и более системах.

Принципиальную роль в определении прогноза болезни играет характер ее течения.

Прогрессирующий. В этом случае постоянно появляются новые симптомы заболевания, степень тяжести увеличивается, с каждым годом жизни пациента возрастают риски фатальных осложнений.

Стабильный. Такой характер считается наиболее благоприятным: у пациентов со стабильными проявлениями синдрома Марфана клиническая картина практически не меняется на протяжении жизни.

Симптомы синдрома Марфана

Поскольку фибриллин находится в соединительной ткани различных органов, симптоматика СМ весьма разнообразна.

Симптомы патологии сердечно-сосудистой системы

  • Изменения сердечно-сосудистой системы отмечаются у большинства больных. Их основная причина – потеря способности стенок артерий и клапанных структур сердца выдерживать естественные гемодинамические нагрузки. Наиболее частая сердечная патология при синдроме Марфана –недостаточность митрального клапана, когда наблюдается поражение эластических структур створок и сухожильных нитей клапана с развитием его дисфункции. Со временем у многих больных эта дисфункция переходит в умеренную или тяжелую митральную недостаточность, требующую хирургической коррекции. Реже можно наблюдать аортальную и трикуспидальную недостаточность. Стенозы клапанов для СМ не характерны. При небольшой или умеренной хронической митральной недостаточности жалобы обычно отсутствуют (особенно при медленном нарастании недостаточности). Со временем появляются одышка, ощущение быстрой утомляемости и учащенное сердцебиение.

Клапанные пороки нередко осложняются инфекционным эндокардитом (воспалением внутренней оболочки сердца) – внезапно повышается температура, появляются озноб, боль в суставах, бледность кожных покровов и слизистых).

Кроме того, формируется геморрагическая сыпь, деформируются фаланги пальцев и ногтевые пластины (симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол»).

Читайте также:  Свечи от запора для пожилых людей: какие препараты выбрать

Самую большую опасность представляют, пожалуй, патологические изменения аорты. Поскольку внутренний слой стенки сосудов также состоит из волокон соединительной ткани, сосуды постепенно изнашиваются. Принимая во внимание тот факт, что давление крови в аорте выше, чем на других участках сосудистого русла, это приводит к постепенному ее расширению, патологическому скоплению крови между сосудистыми стенками и формированию аневризмы или спонтанному разрыву. Основные симптомы аневризмы аорты следующие: осиплость голоса; нехватка воздуха; боль в плече; кровохарканье, боль в спине.

Симптомы поражения опорно-двигательного аппарата

Выраженность симптомов поражения опорно-двигательного аппарата зависит от тяжести заболевания и особенностей организма пациента. Люди с синдромом Марфана обычно отличаются высоким ростом. У детей с СМ очень длинные, непропорциональные росту руки и патологически удлиненные, тонкие пальцы, так называемые пальцы паука (арахнодактилия).

Гипермобильность суставов.jpg

Лицо у людей с синдромом Марфана обычно вытянутое и худое. Этому способствует высокое положение свода верхнего неба, удлиненный череп и патологическая худоба.

Для пациентов характерны деформации грудной клетки, которые могут быть двух вариантов: смещение грудины внутрь (воронкообразная грудь) или наружу (килевидная грудь).

Часто определяются различной степени выраженности сколиоз (отклонения позвоночного столба в сторону) или кифоз (формирование горба).

Кроме того, у пациентов с СМ нередко диагностируют плоскостопие, повышенную подвижность суставов, слабость связочного аппарата, неразвитость мышечных структур и подкожно-жирового слоя.

Рука.jpg

Симптомы поражения кожи

Высокий темп роста и нарушение выработки белков соединительной ткани определяют патологии кожи у людей с мутацией гена FBN1. Клинически это проявляется повышенной растяжимостью кожного покрова с образованием растяжек (стрий).

Симптомы поражения органа зрения

Чаще всего повреждения глаз у пациентов с синдромом Марфана включают:

  • выраженную близорукость;
  • подвывих или изменение положения хрусталика;
  • высокий риск внезапной отслойки сетчатки глаза.

Симптомы поражения органов дыхания

В легких пациентов с СМ может разрастаться может патологически разрастаться соединительная ткань, приводя к сужению бронхов и легочному фиброзу. Нередко на фоне генетической мутации манифестирует бронхиальная астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Генетическая аномалия также определяет риск развития спонтанного пневмоторакса — неотложной ситуации, при которой в плевральную полость попадает воздух, и легкое спадается: у пациента внезапно появляется одышка, резкая или ноющая боль в груди, сухой кашель.

Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта

У людей с FBN1 мутацией нарушается моторика кишечника, появляются патологии желчного пузыря, часто развиваются гастриты, язвенные дефекты, дисбиоз. Пациент испытывает привкус горечи во рту, тяжесть в области правого подреберья, в надчревной области. Часто беспокоит изжога, отрыжка, вздутие живота.

Симптомы поражения мочевыделительной системы

У пациентов с синдромом Марфана чаще находят аномалии почек: опущение органов, расширение почечных лоханок, патологическую подвижность почек.

Признаком нефроптоза легкой степени являются периодические одно- или двусторонние боли в проекции почек. Как правило, они проходят после непродолжительного пребывания в горизонтальном положении. Боль обычно тупая, ноющая, слабая или умеренная. Усугубление опущения ведет к нарушению оттока мочи и создает условия для развития инфекционных процессов и гидронефроза (скопления жидкости в почке). При присоединении инфекции может повышаться температура тела, появляться слизь и гной в моче.

По мере снижения функции почек у больного развиваются отеки, гипертензия и другие системные нарушения.

Симптомы поражения нервной системы

Расширение соединительнотканной капсулы, которая окружает спинной мозг, может приводить к нарушениям движений в нижних конечностях, работы мочевого пузыря и кишечника. У таких пациентов развивается синдром хронической усталости, проявляющийся астенией и депрессивными расстройствами.

Интеллектуальная деятельность в большинстве случаев не нарушена, наоборот – среди пациентов с синдромом Марфана есть люди с интеллектом значительно выше среднего.

Диагностика синдрома Марфана

Диагностика генетической аномалии включает комплекс мероприятий по определению всех симптомов болезни, а также изучению вероятности развития мутации:

  1. Сбор жалоб — детальное изучение всех патологических признаков.
  2. Определение анамнеза — выяснение состояния здоровья родителей.
  3. Тщательный осмотр, измерение роста, размаха рук и других антропометрических показателей. Скрининговый тест для детей в возрасте 7–18 лет — измерение длины среднего пальца руки. У пациентов с синдромом Марфана показатель превышает отметку 10 см.
  4. Лабораторное обследование.

Для подтверждения нарушений развития соединительной ткани и оценки степени выраженности мутации гена FBN1 пациентам с подозрением на синдром Марфана назначают:

Электрокардиография (ЭКГ) – повсеместно распространенный метод изучения работы сердца, в основе которого лежит графическое изображение электрических импульсов сердца.

Синдром Марфана

Марфана (Марфана – Ашара) синдром – это наследственно обусловленное заболевание соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся преимущественным поражением опорно-двигательной, сердечно-сосудистой систем, глаз и легочной ткани.

Больные синдромом Марфана отличаются ростом выше среднего (долихостеномиелия), удлиненными конечностями и паукообразными пальцами (арахнодактилия) и недоразвитием подкожно-жировой клетчатки.

Эпидемиология

Распространенность заболевания в популяции составляет 1 эпизод на 3–15 тыс. человек. У большинства людей с синдромом Марфана в семье имеются родственники, страдающие подобным заболеванием. В 15–30 % всех случаев заболевание может быть обусловлено вновь возникшими генными мутациями, наблюдаются приблизительно 1 эпизод на 20 тыс. новорожденных.

Этиопатогенез

Заболевание отнесено к группе болезней с аутосомно-доминантным типом наследования. Патоморфологическим субстратом синдрома Марфана является нарушение выработки белка фибриллина, который включен в структуру соединительной ткани, обеспечивает ее эластичность и способность к сокращению. Нарушение выработки фибриллина обусловлено мутацией гена FBN1.

Из-за недостатка полноценного фибриллина соединительная ткань становится более растяжимой и не в состоянии выдерживать физиологическую физическую нагрузку.

Синдром Марфана отличается выраженной генетической гетерогенностью.

Клиническая картина

Формы течения заболевания:

  • Стертая: выявляются минимальные органные изменения, охватывающие одну или две системы организма.
  • Выраженная:
    • минимальные патологические нарушения, охватывающие три системы организма;
    • значительные патологические нарушения, которые возникают, как правило, в одной системе организма;
    • значительные патологические нарушения, охватывающие две и более системы организма.

    Заболевание может характеризоваться стабильным или прогрессирующим течением. В зависимости от генетической характеристики может иметь наследственный характер как впервые возникшая генная мутация.

    Термин «болезнь Марфана» применяется при выявлении не менее трех классических проявлений заболевания и семейного характера заболевания.

    Термин «синдром Марфана» обычно подразумевает стертое течение заболевания с положительными далее перечисленной клинической симптоматикой и органными изменениями.

    «Марфаноподобный синдром», который нередко выявляется сразу после рождения ребенка, отличается множеством вариаций неполного набора Гентских критериев.

    Рост больных нередко выше среднего, выявляются арахнодактилия, нефизиологическая гипермобильность суставов.

    Зачастую развиваются аномалии строения скелета: сколиоз, кифоз, межпозвонковые грыжи, воронкообразная или килевидная деформация передней области грудной клетки, долихоцефалия, узкая форма лица, аномалия развития неба (высокое готическое небо), плоскостопие, сандалевидная щель, арахнодактилия.

    Характерными являются изменения в глазном яблоке: вывих или подвывих хрусталика, сферофакия, глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, мегалокорнеа, миопия, голубое окрашивание склер.

    Изменения мышечной системы проявляются грыжами передней брюшной стенки, мышечной слабостью, нефроптозом.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы, как правило, возникают патологические изменения аорты (в 65–100 % случаях) и структуры клапанов. Патологические изменения аорты характеризуются расширением в области синуса Вальсальвы и/или восходящей части дуги аорты. Изолированное расширение коня аорты обычно не сопровождается какой-либо клинической симптоматикой, иногда могут возникать загрудинные боли или чувство дискомфорта при физической нагрузке – аорталгии, развивающиеся от чрезмерного растяжения аортальной стенки.

    Наряду с расширением синуса Вальсальвы и восходящего участка аорты, при болезни Марфана нередко формируется аневризма дуги, нисходящей части и брюшного отдела аорты. В зависимости от уровня возникновения аневризмы могут у пациента развиваются головные боли, отечность лица, боли за грудиной и/или в межлопаточной области, охриплость голоса (при возникновении сдавления возвратного нерва), рефлекторный кашель, нарушения при глотании. Больные могут предъявлять жалобы на боли в эпигастральной области, чувство тяжести и усиленную пульсацию в животе.

    При разрыве аневризмы аорты развивается сердечно-сосудистый коллапс и шок, зачастую с летальным исходом.

    Помимо аневризмы аорты, при синдроме Марфана часто наблюдается патология клапанного аппарата сердца, наиболее часто – пролапс митрального клапана.

    Поражение органов дыхания при синдроме Марфана диагностируется в 10–25 % случаев и объясняется нарушением структурных элементов легочной ткани в виде полного или частичного разрушения межальвеолярных перегородок, недоразвитием эластических мышечных волокон в терминальных бронхах и бронхиолах, что становится причиной повышения растяжимости и снижения эластичности легочной ткани, развития апикальной или диффузной буллезной эмфиземы.

    Вовлечение в патологический процесс других внутренних органов характеризуется возникновением висцероптоза (птоз желудка, мочевого пузыря, маки), недостаточностью кардиального отдела желудка, эктазией твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе. В почках возможно возникновение аплазии и поликистоза.

    Диагностика

    Диагностика синдрома Марфана основывается на Гентских критериях пересмотра 2010 года.

    В Гентских критериях определено два наиболее специфичных признака:

    • расширение аорты;
    • эктопия хрусталика.

    Наиболее часто выявляющиеся признаки составляют перечень, по которым проводится оценка распространенности патологического процесса в соединительной ткани, который характеризует развившиеся нарушения в организме. Для оценки этих нарушений в баллах нередко используются признаки изменений в костной системе. Наибольшее количество баллов (3) отводится выявлению признаков арахнодактилии в сочетании с симптом «запястья» и «большого пальца».

    Большое диагностическое значение отводится тестированию FBN1. Помимо того, при диагностике синдрома Марфана учитываются сведения семейного анамнеза.

    В случаях, когда в семейном анамнезе отсутствуют сведения о наличии синдрома Марфана, диагноз заболевания может быть верифицирован в следующих случаях:

    • наличие инструментально подтвержденного расширения корня аорты и эктопии хрусталика даже в случаях, когда отсутствуют системные изменения соединительной ткани, за исключением тех нарушений, которые регистрируются при синдроме Шпринцена – Гольдберга, Луиса – Дитца и Элерса – Данло сосудистого типа;
    • сочетание расширения аорты и подтвержденной FBN1 генной мутации;
    • наличие расширения корня аорты и вовлечение в патологический процесс соединительной ткани (7 и более баллов), при этом необходимо исключить синдромы Шпринцена – Гольдберга, Луиса – Дитца и Элерса – Данло, осуществить альтернативное генетическое тестирование;
    • при наличии эктопии хрусталика и отсутствии типичных патологических изменений аорты и ее корня до постановки диагноза необходимо провести исследование на предмет выявления мутации гена FBN1, которая связана с системным вовлечением в патологический процесс соединительной ткани в сочетании с расширением или расслоением аорты.

    При выявлении сведений в семейном анамнезе, отягощенных по синдрому Марфана, диагноз считается подтвержденным при выявлении эктопии хрусталика или при расширении аорты или при системном вовлечении в патологический процесс соединительной ткани, составляющей 7 и более баллов.

    Расширение устья аорты определяется при проведении эхокардиографии.

    Помимо того, для выявления изменений в других органах и системах проводятся ЭКГ исследование, рентгенография, компьютерная томография, ангиография.

    При исследовании генеалогических сведений (не исключается экспертная оценка фотографий родственников) устанавливаются родственники, страдавшие синдромом Марфана.

    Лечение

    Фармакотерапия при синдроме Марфана направлена на предотвращение возникновения и разрыва аневризмы аорты (β-алреноблокаторы, при их плохой переносимости или при наличии противопоказаний – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция). Рекомендуются ограничение физических нагрузок, особенно у пациентов в возрасте до 18-ти лет.

    Назначение половых гормонов позволяет достичь более раннего полового созревания и, соответственно, остановить дальнейший рост ребенка и в некоторой степени уменьшить развитие осложнений заболевания у детей, имеющих высокий рост.

    Хирургическое лечение при синдроме Марфана предусматривает проведение комбинированной трансплантации по Bentall. При выраженной деформации грудной клетки проводится торакопластика, при эктопии хрусталика – коррекция.

    Осложнения и прогноз

    Тяжесть течения и прогноз заболевания у преобладающего большинства пациентов определяется наличием и прогрессированием поражения аорты.

    Наиболее неблагоприятными осложнениями пролапса митрального клапана при синдроме Марфана являются митральная регургитация, инфекционный миокардит, тромбоэмболия с миксоматозно измененных створок клапана.

    Синдром Марфана может осложняться аневризмой, расслоением или разрывом аорты, повреждением митрального клапана, глаукомой, катарактой, дислокацией хрусталика, отслоением сетчатки, спонтанным пневмотораксом, деформацией позвоночника и грудной клетки.

    Частым осложнением буллезной эмфиземы является спонтанный пневмоторакс.

    В отношении взрослых пациентов прогноз для жизни считается неблагоприятным, летальный исход у больных синдромом Марфана среди больных мужского пола наступает до 40-летнего возраста, а среди женского – до пятидесятилетнего.

Ссылка на основную публикацию