Препараты из группы сердечных гликозидов: классификация и показания

Сердечные гликозиды. Классификация. Кардиальные и внекардиальные эффекты сердечных гликозидов. Механизмы их реализации. Фармакологическая характеристика препаратов.

Сердечные гликозиды относятся к соединениям стероидной структуры, выделенным из растительного сырья.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентанпергидрофенантрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лактановым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, в том числе их главное действие – кардиотоническое.

Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты.

Положительный инотропный эффект – увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.

Сердечные гликозиды ингибируют Na+, К+-АТФазу, вследствие чего нарушается перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению концентрации ионов К+ и увеличению концентрации ионов Na+ в цитоплазме кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са2+ (выводятся из клетки) на ионы Na+ (поступают в клетку). При этом ионы Na+ поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na+ (вследствие повышения концентрации Na+ в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са2+ в цитоплазме клетки возрастает. Вследствие этого большее количество Са2+депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонинтропомиозиново-го комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким образом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, к увеличению силы сердечных сокращений.

Отрицательный хронотропный эффект – урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект. СГ оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. СГ угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьшают скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды повышают силу и уменьшают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на почки. Блокада Na+K+-ATФазы приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза

Классификация:

1. Гликозиды длительного действия – максимальный эффект развивается через 8—12 ч и продолжается до 10 дней и более. При в/в введении действие наступает через 30–90 мин, максимальный эффект проявляется через 4–8 ч. Относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией.

2. Гликозиды средней продолжительности действия – максимальный эффект проявляется через 5–6 ч и длится в течение 2–3 дней. При в/в введении наступает действие через 15–30 мин, максимальный – через 2–3 ч. Относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целагид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.

3. Гликозиды быстрого и короткого действия – препараты экстренной помощи. Только внутривенно, эффект наступает через 7—10 мин. Максимальное действие проявляется через 1–1,5 ч и длится до 12–24 ч. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами. Лечение СГ начинают с больших доз, назначаемых в течение 3–6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта – уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения общего состояния. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, с учетом индивидуальных особенностей больного. В случае передозировки сердечных гликозидов назначают препараты калия – панангин, аспаркам.

Сердечные гликозиды: названия препаратов и их свойства

Основными причинами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, кардиомиопатия, клапанные пороки, миокардиты и др. В основе лежат дефицит сократительной способности миофибрилл, повышение жёсткости сердечной мышцы, недостаточное расслабление, что комплексно снижает кровенаполнение ее во время диастолы.

Сердечные гликозиды в лечении сердечной недостаточности (СН) используют для снижения смертности, частоты госпитализаций, улучшения качества жизни пациента, замедления прогрессирования болезни и повышения толерантности к физическим нагрузкам.

Классификация и названия препаратов

Классификация и названия сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды (СГ) относятся к группе кардиотонических (усиливающих сократительную активность и повышающие коэффициент полезного действия сердца) препаратов.

Все СГ являются веществами растительного происхождения. Сейчас выделено около 350 наименований средств с кардиотонической активностью, но в медицине используется всего несколько десятков. Гликозиды синтетического производства лишь ограничено применяют в некоторых странах.

Классификация СГ по происхождению:

  1. Препараты группы наперстянки (Digitalis):
    1. Пурпурной – Дигитоксин (не используется последние годы);
    2. Шерстистой – Дигоксин, Целанид;
    1. Строфантин К;
    2. Этрофантин G;
    1. Коргликон;
    2. Настойка ландыша;
    1. Настой травы горицвета.

    Характеристика СГ по их фармакокинетическим качествам:

    1. Неполярные — липофильные (Дигитоксин). Практически полностью адсорбируются в ЖКТ, прочно связываются с альбуминами плазмы крови, подлежат энтерогепатической циркуляции. Имеют очень выраженный кумулятивный эффект. Действовать начинают через 1,5-2 часа, элиминируются из организма за 14-21 день
    2. Умеренно полярные (Дигоксин, Целанид). Имеют хорошую всасываемость, с белками связываются на 20-30%, частично биотрансформируются печенью, экскретируются с калом и мочой. Могут накапливаться в организме. Начало действия — через 30-120 минут (при парентеральном введении – 5-30 мин.), полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.
    3. Полярные (Строфантин, Коргликон). Плохо адсорбируются в желудочно-кишечном тракте (предназначены главным образом для внутривенного введения), не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде почками. Имеют кумулятивные (накопительные) способности. Начало действия наступает через 5-10 минут, элиминация за 1-3 дня.

    Современные исследования в фармакогнозии направлены на разработку химических методов трансформации природных гликозидов в препараты с улучшенными фармакотерапевтическими свойствами, культивирование растений с повышенным содержанием СГ агротехническими способами и поиск новых методов получения сырья для лекарства.

    Список препаратов из сердечных гликозидов растительного происхождения:

    Также в клинической практике используют полусинтетические СГ – Метилазид, Ацетилдигоксин.

    Препараты выпускаются в виде таблеток или в ампулах для внутривенного введения.

    Механизм действия

    Сердечные гликозиды – это сложные безазотистые соединения растительного происхождения с избирательным кардиотоническим эффектом (способны повышать сократимость миокарда, ударный и минутный объем крови без увеличения потребления кислорода).

    Молекула гликозида состоит из двух частей:

    1. Гликона — сахара, который определяет фармакокинетику препарата (способность растворятся в воде, жирах, кислотах, прохождение через клеточную мембрану, скорость абсорбции в пищеварительном тракте, прочность связи с белками плазмы, родство с рецепторами).
    2. Агликона — структуры, которая отвечает за механизм действия и фармакодинамику (непосредственно клинические эффекты от приема вещества).

    Поступая в организм СГ взаимодействуют с рецепторами под названием эндодигины, которые расположены в миокарде, скелетной мускулатуре, гладкомышечных волокнах, печени, почках, форменных элементах крови.

    Кардиотонический механизм действия сердечных гликозидов связан со способностью:

    • угнетать активность Na-K-АТФ-азы (фермента, отвечающего за работу натрий-калиевого насоса), снижая реполяризацию клетки;
    • образуя комплексы с ионами Са 2+ транспортировать их внутрь кардиомиоцита;
    • стимулировать выход ионов из саркоплазматического ретикулума в свободную цитоплазму.

    Механизм действия сердечных гликозидов

    Вследствие этих процессов возрастает концентрация функционально активного Ca 2+ внутри кардиомиоцита. Данный ион обеспечивает нейтрализацию тропонин-тропомиозинового комплекса и освобождение белка актина, который взаимодействует с миозином формируя основу сердечного сокращения. Кроме того, ионы Са 2+ активируют миозиновую АТФ-азу, которая снабжает сократительный процесс необходимой энергией.

    Влияние ионов Са 2+ на сердечную деятельность:

    • Увеличение силы сердечных сокращений;
    • Ускорение частоты пульса;
    • Повышение возбудимости миокарда и автоматизма водителя ритма.

    Следовательно, под действием сердечных гликозидов работа сердца становится более экономной, так как они оптимизируют использование АТФ и потребность в кислороде.

    Фармакологические эффекты от приема гликозидов:

    1. Положительное инотропное действие. Возрастает сила сокращений миокарда, укорачивается систола, вследствие чего ударный объем крови и сердечный выброс приходят в норму. Частично за счет высвобождения катехоламинов и повышения тонуса симпатической нервной системы.
    2. Отрицательное хронотропное действие. Удлинение диастолы (времени отдыха миокарда и наполнения коронарных сосудов кровью) и урежение частоты сердечных сокращений.
    3. Негативный дромотропный эффект. Замедление прохождения импульса по проводящей системе сердца (от синусового до атриовентрикулярного узла).
    4. Мочегонное действие. У пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и задержкой жидкости в организме вследствие улучшения почечного кровообращения и торможения реабсорбции ионов Na + в дистальных канальцах увеличивается суточный диурез.
    5. Седативный эффект.
    6. Усиление перистальтики кишечника, тонуса желчного пузыря.

    Гемодинамические эффекты от приема сердечных гликозидов:

    • Усиление и укорочение длительности систолы;
    • Увеличение минутного объема крови, фракции выброса левого желудочка;
    • Удлинение диастолы;
    • Урежение ЧСС (влияние на блуждающий нерв);
    • Приближение к нормальным размерам сердца;
    • Снижение венозного давления;
    • Оптимизация кровоснабжения сердечной мышцы (улучшение субэндокардиального кровотока, реологических свойств крови);
    • Снижением объема циркулирующей крови, потребления миокардом кислорода;
    • Нормализация давления в сосудах малого круга, снижение риска отека легких, улучшение газообмена, насыщения крови кислородом;
    • Устранение отеков.

    Показания и противопоказания

    Показания к применению СГ:

    Сердечная недостаточность

    1. Острая и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. (Чаще всего гликозиды назначают пациентам с застойной ХСН II, III, или IV функционального класса).
    2. Мерцательная аритмия (тахисистолическая форма);
    3. Пароксизмальная, суправентрикулярная, предсердная тахикардия;
    4. Вегето-сосудистый кардионевроз.

    Перечень противопоказаний к употреблению сердечных гликозидов:

    • Выраженная брадикардия;
    • Атриовентрикулярная блокада II-III степени;
    • Синдром Морганьи-Адамса-Стокса, WPW;
    • Политопная экстрасистолия;
    • Сердечная недостаточность с диастолической дисфункцией;
    • Острый коронарный синдром;
    • Синдром слабости синусового узла (без установленного водителя ритма);
    • Инфекционный миокардит;
    • Констриктивный перикардит;
    • Желудочковая тахикардия;
    • Нарушение электролитного баланса: гипокалиемия, гиперкальциемия;
    • Стеноз митрального клапана;
    • Гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная форма);
    • Аневризма грудного отдела аорты;
    • Гипертрофический субаортальный стеноз;
    • Тампонада сердца;
    • Синдром каротидного синуса;
    • Рестриктивная кардиомиопатия;
    • Аритмии, вызванные гликозидной интоксикацией в анамнезе;
    • Хроническая почечная недостаточность с программным гемодиализом;
    • Повышенная чувствительность к любым сердечным гликозидам.

    Данные препараты требуют индивидуального подбора дозы (для долгосрочной терапии ее титруют на протяжении 7-10 дней) и регулярного контроля клинического состояния больного (ЭКГ, электролиты крови – K, Ca, Mg).

    Если необходимо внутривенное введение дозу препарата делят на 2-3 приема.

    Коррекция дозы требуется пациентам с:

    Заболевания щитовидной железы

    1. Заболеваниями щитовидной железы. При гипотиреозе дозу сердечных гликозидов нужно снижать. В случае тиреотоксикоза наблюдается относительная резистентность к СГ.
    2. Синдромом мальабсорбции, короткой кишки. По причине нарушения всасывания препарата требуется увеличение дозы.
    3. Тяжелой респираторной патологией (повышена чувствительность к гликозидам).
    4. Электролитным дисбалансом. Высокий риск развития дигиталисной интоксикации и аритмии.

    У пожилых пациентов и ослабленных больных удлиняется период выведения препарата, что повышает риск возникновения побочных эффектов и передозировки.

    Взаимодействие гликозидов с другими лекарственными веществами, требующее коррекции дозы:

    1. Адреномиметики – Эпинефрин, селективные β-агонисты (несовместим, риск возникновения аритмий);
    2. Аминазин снижает эффективность СГ;
    3. Антихолинэстеразные препараты – Прозерин, Физиостигмин (усиливают брадикардию);
    4. Глюкокортикостероиды – Гидрокортизон, Преднизолон (повышают частоту побочных явлений);
    5. Диуретики – Фуросемид, Трифас (усиливают эффект СГ);
    6. Парацетамол (снижение экскреции гликозидов почками);
    7. β-блокаторы и антагонисты Са 2+ -каналов (возникновение брадикардий и полной блокады сердца).

    Побочные эффекты и симптомы передозировки

    Во время лечения сердечными гликозидами, как и любыми другими медикаментами, существует риск развития побочных реакций:

    Побочные эффекты сердечных гликозидов

    1. Нарушения ритма и проводимости (синусовая брадикардия, блокады, фибрилляция желудочков);
    2. Нарушения системы крови – эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
    3. Аллергические проявления – кожный зуд, гиперемия, высыпания (эритематозные, папулезные), крапивница, отек Квинке.
    4. Гинекомастия (увеличение грудных желез) у мужчин вследствие эстрогенной активности СГ;
    5. Психические нарушения – депрессия, слуховые и зрительные галлюцинации, расстройства памяти, спутанность сознания;
    6. Неврологическая симптоматика — мигрени, астения, вертиго, нарушение сна, ночные кошмары, апатия или нервное возбуждение, миалгии;
    7. Нечеткость зрения (результат ретробульбарного неврита), фотофобия, эффект свечения вокруг предметов, нарушение восприятия цвета (видение всего в желто-зеленом или серо-голубом диапазоне);
    8. Отсутствие аппетита, боли в животе, тошнота, недостаточность висцерального кровотока, ишемия кишечника.

    В случае превышения рекомендуемых доз СГ проявляют свою токсичность и способны нарушать процессы метаболизма, вызывать задержку Са 2+ в цитоплазме из-за проблем с его выведением из клетки. При этом снижается количество АТФ, гликогена, белков, калия, магния и обмен веществ смещается в анаэробную сторону. Нарушается расслабление миокарда в диастолу, падает ударный объем крови, возрастает пред- и постнагрузка.

    Несоблюдение правил лечения гликозидами (самостоятельное повышение дозы или сокращение интервалов между приемами) чревато развитием симптомов передозировки:

    • Аритмии, брадикардия, AV-блокада, экстрасистолии, фибрилляция желудочков;
    • Тошнота, диарея, отсутствие аппетита, ощущение переполненного желудка;
    • Головные боли, вертиго, психомоторное возбуждение;
    • Снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, скотомы (слепые пятна), искажение размеров предмета;
    • Нарушение сознания, синкопальные состояния.

    Лечение признаков отравления гликозидами

    В случае развития симптомов передозировки необходимо принять следующие меры:

    • немедленно прекратить прием гликозидов;
    • Вызвать рвоту, промыть желудок;
    • Принять активированный уголь (из расчета 1 таблетка на 10 кг веса) или другой сорбент;
    • Немедленно обратиться за медицинской помощью.

    В стационаре пациенту с передозировкой сердечных гликозидов вводят:

    Атропина сульфат

    • Подкожное введение Унитиола (антидота) по 0,05г на 10 кг веса 4 раза в сутки, холестирамина;
    • Инфузию раствора Калия (без инсулина) или комбинированных препаратов – Аспаркам, Панангин;
    • Использование солевых проносных препаратов;
    • При брадикардии – введение Атропина;
    • В случае аритмии – внутривенно Лидокаин, Дифенин, Фентоин, Амиодарон;
    • При выраженной блокаде – постановка искусственного водителя ритма;
    • Витаминные препараты – Никотинамид, Тиамин, Токоферол, Пиридоксин;
    • Средства, повышающие обмен веществ – Рибоксин, Цитохром С, метилурацил;
    • Кислородную терапию.

    Механизм действия Унитиола (универсального противоядия) связан со свойством снижать токсическое влияние гликозидов на функциональную активность АТФ-азы и нормализировать энергетический обмен в миокарде.

    При жизнеугрожающей передозировке гликозидов (летальность при интоксикации достигает 40%) показано введение антидигоксиновой сыворотки, Дигибинда, иммуноглобулинов, связывающих СГ. Диализ и обменное переливание крови неэффективно.

    Учитывая частоту возникновения побочных эффектов, передозировки и их связь с нарушением схемы применения сердечных гликозидов, врачу стоит акцентировать внимание больного на неукоснительном следовании назначениям, а пациенту нужно обязательно изучить инструкцию к препарату перед его использованием. Категорически запрещено самостоятельно заменять гликозид аналогом без предварительного согласования с лечащим врачом.

    Выводы

    Гликозиды являются препаратами для терапии хронической сердечной недостаточности с нарушением сократительной функции. Особенно хороший эффект наблюдается у пациентов с комбинацией ХСН и мерцательной аритмии. В этом случае показана схема медленной дигитализации.

    Назначение больным сердечных гликозидов (чаще всего Дигоксина) улучшает течение заболевания, качество жизни, повышает устойчивость к физическим нагрузкам, не изменяя при этом потребность миокарда в кислороде. На фоне приема СГ у пациентов уменьшается слабость, отдышка, улучшается сон, исчезают отеки, цианоз, тахикардия переходит в нормальный ритм, возрастает диурез, стабилизируются показатели ЭКГ.

    Для подготовки материала использовались следующие источники информации.

    2.2.1. Сердечные гликозиды

    Сердечные гликозиды – сложные безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Они издавна применялись в народной медицине как противоотечные средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.

    Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весенний, ландыш майский, желтушник и др., произрастающих на территории России, а также в строфанте, родиной которого является Африка.

    В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части: сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон или генин). Агликон в своей структуре содержит стероидное (циклопентапергидрофенантреновое) ядро с пяти- или шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено агликоном. Сахаристая часть влияет на фармакокинетику (степень растворимости сердечных гликозидов, их всасываемость, проникновение через мембрану, способность связываться с белками крови и тканей).

    Фармакокинетические параметры сердечных гликозидов разных растений существенно отличаются. Гликозиды наперстянки за счет липофильности почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (на 75-95%), тогда как гликозиды строфанта, обладающие гидрофильностью, всасываются лишь на 2-10% (остальная часть разрушается), что предполагает парентеральный путь их введения. В крови и тканях гликозиды связываются с белками: следует отметить прочную связь гликозидов наперстянки, что в конечном итоге обусловливает длительный латентный период и способность к кумуляции. Так, в первые стуки выделяется всего лишь 7% дозы введенного дигитоксина. Инактивация сердечных гликозидов осуществляется в печени путем энзиматического гидролиза, после чего агликон с желчью может выделяться в просвет кишечника и повторно реабсорбироваться; особенно характерен этот процесс для агликона наперстянки. Большинство гликозидов выделяется через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции зависит от длительности фиксации в тканях. Прочно фиксируется в тканях, а следовательно, обладает высокой степенью кумуляции – дигитоксин; гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие – строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.

    Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

    Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую, нервную системы, почки и другие органы.

    Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na + , К + -АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат – значимо усиливается систола.

    Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы – она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

    Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.

    Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.

    Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

    При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта – боль в эпигастрии, тошнота, рвота: кардиальные симптомы – брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях – нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения – ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида. Назначают препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат), так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин. Поскольку сердечные гликозиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства.

    В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды: галеновые, неогаленовые, но наиболее широко – химически чистые гликозиды, для которых отпадает необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды, получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).

    Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин. Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин, который действует быстрее и менее длительно – (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином. Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид,также получаемого из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

    Препараты горицвета весеннего (адонизид) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче – (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий эффект, препараты горицвета назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).

    Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

    Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как строфантин). Галеновый препарат – настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.

    Назначаются внутрь или внутривенно (струйно или капельно).

    Выпускается в таблетках по 0,00025 г, в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

    Вводится внутривенно (на изотоническом растворе натрия хлорида) и внутримышечно.

    Препараты из группы сердечных гликозидов: классификация и показания

    Препараты из группы сердечных гликозидов: классификация и показания

    Препараты из группы сердечных гликозидов: классификация и показания

    По данным медицинской статистики, число больных с заболеваниями сердца и сосудов увеличивается с каждым годом, в том числе с проявлениями хронической сердечной недостаточности (ХСН). Распространенность этой патологии среди взрослого населения США и стран Евросоюза составляет от 1,5 до 2%, не лучшие показатели и в нашей стране. Улучшить качество жизни больных с ХСН помогают кардиотонические лекарственные средства – препараты, стимулирующие работу сердца. Самыми известными из них являются сердечные гликозиды. История применения этих средств насчитывает не одну сотню лет. Все начиналось с назначения листьев наперстянки (дигиталиса) больным с водянкой, уже тогда был отмечен высокий риск развития интоксикации. В 18 веке впервые описаны симптомы передозировки и рекомендации по подбору дозы. Что представляют собой современные препараты сердечных гликозидов – попробуем разобраться.

    Классификация

    Источниками получения соединений, обладающих кардиотоническими свойствами, являются лекарственные растения из определенных семейств. Их хорошо изучила наука, которая называется фармакогнозия. Названия препаратов происходят от тех растений, из которых они выделены. Например:

    • красный (пурпурный) вид наперстянки (дигиталиса) – Дигитоксин, Кордигит;
    • шерстистый вид дигиталиса – Дигоксин, Целанид, Лантозид;
    • ржавый дигиталис – Дигален-нео;
    • адонис (горицвет) – Адонизид;
    • строфант – Строфантин К, Строфантидин ацетат;
    • ландыш – Коргликон;
    • желтушник – Кардиовален.

    С химической точки зрения, сердечные гликозиды представляют собой комбинацию следующих веществ:

    1. Агликон (генин) – стероидная структура, подобная по химическому строению гормонам, желчным кислотам, стеринам. Именно генин определяет величину и механизм кардиотонического действия препарата.
    2. Сахаристая часть (гликон) – может быть представлена молекулами разных сахаров, она отвечает за способность растворяться и фиксироваться в тканях.

    От химической формулы зависят продолжительность действия и особенности введения этих лекарств. На этом основана и их классификация. Среди сердечных гликозидов есть препараты, которые лучше растворяются в жирах (Дигоксин, Дигитоксин, Целанид). Они хорошо всасываются в кишечнике и плохо выделяются мочой, поэтому назначаются для приема внутрь.

    Напротив, средства, отлично растворяющиеся в воде, плохо всасываются в пищеварительном тракте, поэтому их лучше вводить парентерально (Коргликон, Строфантин). Они хорошо выделяются через почки, длительность их действия невелика.

    На продолжительность работы гликозидов влияет также их способность образовывать связи с белками плазмы крови и накапливаться. Дольше всех работает Дигитоксин (до 2-3 недель), меньше всех Строфантин и Коргликон (2-3дня). Дигоксин и Целанид имеют среднюю длительность действия (в среднем неделя).

    Свойства и показания для применения

    Сердечные гликозиды обладают двумя видами фармакологических эффектов:

    1. Кардиальные – повышение сократительной активности миокарда, замедление проводимости и частоты сокращений сердца (ЧСС), увеличение возбудимости сердечной мышцы. Кроме того, они способствуют увеличению продолжительности диастолы – периода, когда сердце отдыхает и накапливает энергетические запасы.
    2. Экстракардиальные явления – сужение периферических сосудов, мочегонное и седативное влияние.

    Реализация основного механизма действия сердечных гликозидов (увеличение силы систолических сокращений) приводит к возрастанию таких показателей, как ударный и минутный объем крови, к уменьшению анатомических размеров сердца, снижению венозного давления, ликвидации отечного синдрома. При этом важно, что не увеличивается потребление кислорода миокардом.

    Препараты этой группы одинаково повышают сократимость миокарда как при наличии, так и при отсутствии признаков функциональной недостаточности сердца. Но у здоровых людей не происходит увеличения минутного выброса. Степень воздействия зависит не только от дозы препарата, но и от индивидуальной чувствительности организма конкретного человека.

    В связи с высоким риском развития побочных эффектов и наличием противопоказаний для применения, группа сердечных гликозидов относится к потенциально опасным препаратам, поэтому лечить ими может только специалист.

    Показаниями к назначению сердечных гликозидов становятся следующие патологические состояния:

    • сердечная недостаточность – острая и хроническая;
    • наджелудочковые аритмии (тахикардии), в том числе с пароксизмальным течением;
    • мерцательная форма нарушения ритма;
    • приступы фибрилляции предсердий;
    • перикардиальная тампонада сердца (сдавление).

    Противопоказания для назначения этих препаратов:

    1. Сердечными гликозидами нельзя лечиться при брадикардии, атриовентрикулярной блокаде различной степени, нестабильной стенокардии.
    2. Запрещено назначение этих лекарств во время острых воспалительных процессов (миокардит), при обморочных состояниях, вызванных нарушением сердечного ритма (приступы Морганьи-Адамса-Стокса).
    3. Абсолютным противопоказанием является указание в анамнезе на непереносимость наперстянки и других кардиотонических растений.
    4. Нельзя продолжать лечение препаратами сердечных гликозидов при возникновении выраженных симптомов интоксикации.

    Способы применения

    Сразу стоит предупредить о невозможности самостоятельного лечения этими лекарствами: ввиду токсичности, дозы должны подбираться лечащим врачом в индивидуальном порядке, чтобы не появились опасные побочные эффекты.

    Каковы принципы кардиотонической терапии при сердечной недостаточности? Существует два вида насыщения организма сердечными гликозидами:

    • быстрая дигитализация – с самого начала назначают максимальные нагрузочные дозы с последующим переходом на поддерживающий режим;
    • медленная дигитализация – использование поддерживающих дозировок с первого дня лечения.

    Первый способ применяется в условиях стационара с осуществлением контроля возможных токсичных реакций. Второй способ предполагает использование определенного сердечного гликозида для лечения хронической сердечной недостаточности дома. Существуют специальные формулы для расчета дозы препарата, номограммы для определения величины нагрузочных и поддерживающих доз в зависимости от массы тела пациента, состояния почечных функций (уровень креатинина), риска развития побочных реакций.

    Интоксикация гликозидами – что это такое? Она проявляется в виде изменений со стороны разных органов и систем, а именно ЖКТ, ЦНС, органов зрения, сердца.

    • рези в животе, рвота, потеря аппетита;
    • головные боли, апатичное состояние, нарушение сна, беспокойное поведение, галлюцинации вплоть до
    • спутанности сознания и т. д.;
    • выпадение зрительных полей, расстройства цветоощущения и т. п.;
    • нарушения ритма сердца – экстрасистолы, желудочковые аритмии, блокады и другие виды.

    Вариантами мероприятий для устранения интоксикации от сердечных гликозидов являются:

    1. Отмена препарата, контроль ЭКГ в динамике с последующей коррекцией дозы – при возникновении единичных экстрасистол или блокаде 1 степени без нарушений сердечного выброса.
    2. Отмена препарата и назначение антиаритмических средств внутрь (Хлорид калия, Оротат магния, Панангин) или парентерально (Лидокаин, Амиодарон, Унитиол).

    При отсутствии эффекта от антиаритмических медикаментов используется дефибрилляция. При слишком редких сердечных сокращениях устанавливается искусственный водитель ритма (кардиостимулятор). Для предотвращения интоксикации такими средствами, как гликозиды сердечные, должны тщательно подбираться поддерживающие дозы препаратов и своевременно проводиться замещение калиевых потерь.

    Характеристика препаратов

    Современная фармакология представляет в большом ассортименте лекарственные средства, которые называются сердечные гликозиды, список самых популярных из них выглядит так:

    1. Дигитоксин – препарат наиболее длительного действия, практически стопроцентно всасывается в тонком кишечнике, его концентрация в плазме в 18-20 раз выше, чем после приема такой же дозировки Дигоксина. Это средство почти целиком связывается с альбуминами плазмы, поэтому обладает высокой кумуляцией (накоплением). Дигитоксин начинает действовать примерно через полчаса или час после внутривенного введения, через 4 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет в среднем 5 дней и не зависит от нарушения функции почек. При медленном способе дигитализации стабилизация терапевтического уровня препарата достигается через 3 или 4 недели.
    2. Дигоксин (Ацедоксин) – этот гликозид сердечный хорошо всасывается в кишечнике, но с белками плазмы связывается всего на четверть. Период его полувыведения около 2 суток, ежедневно выводится примерно треть от принимаемой дозы. Выделяется с мочой почти полностью в неизмененном состоянии, со скоростью в зависимости от наличия нарушений функции почек. После внутривенного введения действие начинается в среднем через 20 минут, а после приема внутрь через пару часов. Отмечена индивидуальная чувствительность отдельных пациентов к этому препарату, причем переносимость больших доз лучше у маленьких детей по сравнению со взрослыми. При разовом назначении этого гликозида всегда учитывается мышечная масса, а не общий вес тела, поскольку накопление в жировой ткани практически отсутствует. Медленная дигитализация приводит к достижению стабильной концентрации препарата примерно спустя неделю.
    3. Целанид (Ланатозид) – сходен по химической формуле с Дигоксином, эти сердечные гликозиды имеют аналогичные фармакодинамические свойства. Однако Целанид меньше всасывается в кишечнике после приема внутрь, внутривенное введение позволяет ему начать действовать раньше Дигоксина.
    4. Строфантин K – водорастворимый гликозид, который быстро выводится через почки, в организме не может накапливаться, используется исключительно для парентерального введения. Это средство не сильно влияет на ЧСС и проводимость импульсов в миокарде. При использовании способа быстрого насыщения начинает действовать через пару минут после поступления в кровь, достигая максимума через полчаса или час.
    5. Коргликон – этот препарат близок по свойствам к Строфантину, также предназначен для внутривенного введения. Однако Коргликон способен к немного более продолжительному действию, чем Строфантин.

    Список сердечных гликозидов можно продолжить такими препаратами, как настой горицвета, Адонизид, микстура Бехтерева, настойка ландыша и т. д. Однако они редко используются для терапии состояний, связанных с хронической сердечной недостаточностью. Эти препараты находят применение как успокаивающие средства при кардионеврозах, неврастении, вегетативных и сосудистых дистониях или других состояниях с легкой степенью нарушения кровообращения. Перед их использованием консультация с врачом также необходима.

    лекции FARMA / сердечные гликозиды

    Это препараты, основное действие которых проявляется на сердце при его недостаточной функциональной способности.

    Источниками их получения являются:

    из растения строфанта (строфантин)

    наперстянки (дигитоксин, дигоксин, целанид)

    В химической структуре различают 2 части:

    агликон – основной компонент

    гликон – сахаристый остаток.

    Агликон у всех гликозидов одинаковый, в основе химической структуры лежит полициклическая группа циклопентанпергидрофенантрена , в ней присутствует лактонная группировка, определяющая специфические эффекты сердечных гликозидов.

    Гликон представляет собой сахаристую часть молекулы, присоединенную к агликону, она определяет различие гликозидов: у дигитоксина он состоит из 3 молекул дигитаксозы, у строфантина – из глюкозы и т.д.

    Фармакокинетика – определяется прежде всего степенью полярности молекул, а она зависит от количества ОН- (гидроксильных групп ) в агликоне. На основе этого существуют три группы сердечных гликозидов:

    1-Я группа – ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют 4-6 ОН-групп, находятся в диссоциированном состоянии (строфантин, коргликон). Их основные свойства:

    хорошо растворимы в воде, но плохо в жирах

    плохо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 3-5%, поэтому внутрь не назначаются

    плохо связываются с белками, активная фракция быстро оказывает лечебный эффект

    выделяются через почки

    2-я группа – НЕПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – находятся в недиссоциированном состоянии (дигитоксин, метилдигитоксин), имеют такие свойства:

    плохо растворимы в воде, хорошо в жирах

    хорошо всасываются в ЖКТ, биодоступность около 100%

    в крови до 90% связаны с белками (альбуминами), то есть много неактивной фракции, медленное действие

    большая их часть метаболизируется в печени, а затем выводится с почкой в виде неактивных метаболитов

    участие в печеночно-кишечной циркуляции до 25%, что обеспечивает длительное пребывание препарата в организме

    назначаются исключительно внутрь в таблетках.

    3-Я группа – ОТНОСИТЕЛЬНО ПОЛЯРНЫЕ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ – имеют немного ОН-групп, что придает им некоторую полярность (дигоксин, целанид), можно отметить следующие их свойства:

    биодоступность около 40-50%

    хорошо растворяются в воде и жирах

    в печеночно-кишечной циркуляции участвует около 7-8%

    назначается и в таблетках, и в ампулах

    Таблетированные препараты назначаются по схеме насыщения (дигитализации), в их применении выделяют 2 периода: период дигитализации, период поддерживающих доз. Для таких препаратов важно применение понятия «коэффициент (квота) элиминации КЭ» – это количество препарата, которое метаболизируется и выводится из организма за 24 часа.

    Чем выше квота элиминации, тем меньше опасность кумулирования (накопления) препарата в организме, это происходит в результате печеночно-кишечной циркуляции.

    У строфантина КЭ=40-50% (нет кумуляции), дигитоксин (КЭ=7%) – тут при повторном назначении происходит кумуляция и моет возникнуть опасность интоксикации.

    Доза насыщения – это та доза препарата сердечного гликозида, при действии которого на организм достигается терапевтический эффект и не оказывается токсического действия.

    Сердечные гликозиды оказывают однотипное действие ни организм, главные эффекты реализуются в сердце:

    кардиотонический эффект (положительный инотропный) – увеличивается сила сердечных сокращений, растет систолическое давление

    отрицательный хронотропный эффект – замедляется ЧСС, брадикардия

    отрицательный дромотропный эффект – торможение проводимости миокарда

    токсический эффект при передозировке (положительный батмотропный эффект) – повышается возбудимость миокарда.

    Рассмотрим влияние сердечных гликозидов на кардиомиоциты:

    растет сила сердечных сокращений без повышения потребности миокарда в кислороде

    положительный эффект на миозиновую АТФ-азу, улучшается энергетика сокращения

    тормозится работа Nа-Са-оинообменника, который удаляет ионы кальция в обмен на ионы натрия

    снижается активность Nа-К-АТФазы в терапевтических дозах на 5-7%

    отсюда вытекают КЛИНИЧЕСКИЕ эффекты гликозидов:

    усиливается сердечный выброс

    растет скорость ковотока

    лучше кровоснабжаются внутренние органы

    уменьшаются симтомы сердечной недостаточности (падает венозное давление, отеки, исчезает акроцианоз).

    н. Геринга

    н. депрессор Н-ХР

    Влияние на клетки проводящей системы:

    прямое торможение натрий-калиевой АТФазы

    торможение новой импульсной волны

    рефлекторное возбуждение центра вагуса (брадикардия и снижение проводимости).

    Клинически это проявляется противоаритмическим эффектом, миогенной дилятацией, гасятся гетеротопные очаги возбуждения, котогрые генерируют дополнительное возбуждение. Лечебное значение – при суправентрикулярных аритмиях.

    Нежелательное побочное действие возникает при передозировках. Причиной является снижение потенциала покоя в клетках проводящей системы вследствие торможения активности более 10% натрий-калиевой АТФазы. При этом повышается возбудимость миокарда, что клинически проявляется гетеротопными очагами возбуждения. В желудочках он генерирует экстрасистолы, повышается возбудимость синусного узла и он выходит из-под контроля вагуса, формируются нарушения ритма сердца.

    ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ

    седативное действие – можно использовать для лечения неврозов растительные препараты сердечных гликозидов:

    настой травы весеннего горицвета

    микстура Бехтерева (горицвет весенний, бромид натрия, кодеин)

    мочегонное действие – вследствие усиления диуреза; тормозится реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, угнетается натрий-калиевая АТФаза мембран клеток почечных канальцев, уменьшаются отеки.

    КЛАССИФИКАЦИЯ сердечных гликозидов по ДЛИТЕЛЬНОСТИ действия.

    ПРЕПАРАТЫ БЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ:

    при внутривенном применении максимум эффекта через 0,5-2 часа, латентный период 5-10 минут, длительность действия 8-12 часов.

    ПРЕПАРАТЫ СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ (относительной полярности):

    применяется и внутрь и внутривенно:

    внутривенно – максимум эффекта через 2-5 часа, латентный период 5-30 минут, длительность действия 10-12 часов

    внутрь – максимум эффекта через 4-6 часов, латентный период 1-2 часов, длительность 24-36 часов.

    ПРЕПАРАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (неполярные гликозиды):

    только внутрь – максимальный эффект через 6-12 часов, латентный период 2-3 часа, длительность эффекта 2-3 дня.

    ПОКАЗАНИЯ к применению сердечных гликозидов:

    острая сердечная недостаточность (строфантин, коргликон – внутривенно разводят в физ.растворе, или 5% глюкозе, вводят очень медленно)

    хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (тут гликозиды среднего и длительного действия, наименее опасен дигоксин)

    предсердная аритмия у больных с хронической сердечной недостаточностью.

    ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ на ЭКГ.

    усиление сердечных сокращений – это отражает снижение QRS (кардиотоническое действие)

    брадикардия – увеличение интервала R-R

    замедление проводимости – рост интервала Р-Q в пределах возрастных норм

    уменьшение зубца Т или его “извращение”, то есть выравнивание, сглаживание коронарного Т, приближение к норме.

    ИНТОКСИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.

    Причина – накопление сердечных гликозидов при повторном применении (кумуляция), наиболее опасны в этом отношении препараты средней и длительной продолжительности (дигитоксин, метилцистеин).

    В основе клинической картины лежит повышение возбудимости миокарда.

    При терапевтических дозах ингибируется 5-7% натрий-калиевой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов. При угнетении более 10% возникает токсический эффект, снижается концентрация калия, уменьшается утечка К+ на наружной поверхности мембраны, возникают гетеротопные очаги возбуждения в миокарде, угнетение АВ-узла приводит к атриовентрикулярным блокадам.

    Условно можно выделить 2 стадии отравления сердечными гликозидами:

    ранняя стадия – желудочковые экстрасистолии от гетеротопных очагов возбуждения, замедление АВ-проводимости, выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту – показатель передозировки)

    тяжелая стадия – здесь отмечаются такие симптомы:

    усугубление сердечных аритмий (би- и тригеминии)

    появление эктопических очагов в различных участках (политопные экстрасистолии)

    мерцание и трепетание желудочков и предсердий (остановка сердца в диастолу)

    смена брадикардии на тахикардию

    для предотвращения всасывания – активированный уголь, карболен, холестирамин

    функциональные антагонисты или антидоты (в молекуле Nа+К+-АТФ-азы активный центр для связывания натрия находится на внутренней поверхности мембраны, для калия – с наружной), поэтому чтобы активировать этот белок, нужно назначить препараты калия – калия хлорид вв капельно, панангин (аспаркам). Антидот – унитиол 5% внутривенно, трилон Б (ЭДТА) в водном растворе, хорошо связывается с кальцием. ДИГИБИД – это специфический антидот, препарат, образующий в крови водорастворимые соединения с ядом и выводится с мочой. Представляет собой очищенные Fab-фрагменты антител, полученные иммунизацией дигоксином.

    Характеристика основных групп сердечных гликозидов, методы их определения, связь строения с действием

    Изучение влияния заместителей на фармакологические свойства основных сердечных гликозидов. Описание их понятия, строения, классификации. Лекарственные растения, содержащие карденолиды. Препараты сердечных гликозидов подгруппы наперстянки и строфанта.

    РубрикаМедицина
    Виддипломная работа
    Языкрусский
    Дата добавления06.03.2014
    Размер файла786,0 K

    Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

    Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

    Размещено на http://www.allbest.ru/

    Размещено на http://www.allbest.ru/

    Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

    Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

    Курсовая работа по фармакогнозии на тему

    Характеристика основных групп сердечных гликозидов, методы их определения, связь строения с действием.

    Выполнила: студентка 3 курса

    373 группы Сахаровская К. С.

    Проверил: Селехов В. В.

    Нижний Новгород 2013

    1. Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация

    2. Лекарственные растения, содержащие карденолиды (дигитоксин)

    3. Лекарственные растения, содержащие карденолиды (строфантин К)

    4. Влияние заместителей на фармакологические свойства дигитоксина и строфантина-К

    5. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов

    6. Фармакокинетика сердечных гликозидов

    7. Препараты сердечных гликозидов подгруппы наперстянки и строфанта (дигитоксина и строфантина К)

    По данным статистики ВОЗ, заболевания сердца и сосудов занимают в настоящее время, ведущее место среди причин смертности больных. Количество случаев сердечных заболеваний постоянно увеличивается, а возраст больных неуклонно снижается.

    Среди общей смертности в России сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. Такого высокого показателя нет ни в одной развитой стране мира. В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирают 1 млн 300 тысяч человек – население крупного областного центра. Львиная доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями — инфарктами миокарда и инсультами.

    На сегодняшний день огромное значение имеет лечение всех вышеперечисленных заболеваний. Существует большое количество лекарственных препаратов, использующихся для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

    Значительная доля этих препаратов приходится на кардиотонические средства, в частности сердечные гликозиды.

    Целью моей работы является изучение влияния заместителей на фармакологических свойства основных сердечных гликозидов.

    1. Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация

    Сердечные гликозиды (кардиотонические гликозиды – СГ) – гетерозиды, агликоны которых являются стероидами – производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С17-ненасыщенное лактонное кольцо.

    Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

    Сердечные гликозиды не имеют равных себе синтетических заменителей; растения служат единственными источниками их выделения для последующего получения лекарственных препаратов.

    Строение агликона:

    В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанопергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная, особенностью которой является наличие в положении С-17 ненасыщенного пятичленного или шестичленного лактонного кольца. У агликонов сердечных гликозидов чаще всего заместители находятся в положениях 3, 5, 10, 12, 13, 14, и 16.

    Рис 4. Строение агликона

    Кроме того, в положениях 1,2,11,15 могут находиться гидроксильные группы. Гидроксил в положении 16 в некоторых агликонах может быть этерифицирован муравьиной, уксусной или изовалериановой кислотами. Выделены из растений также агликоны сердечных гликозидов, содержащие в стероидной части молекулы С=С – связи, кетогруппы, эпоксидные кольца. Число и расположение СН3 – и ОН -групп влияет на всасываемость соединения из желудочно-кишечного тракта и накопление в тканях.

    Строение гликона:

    Сахарный фрагмент присоединяется к агликону за счет гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки у различных сердечных гликозидов разная – от одной молекулы до четырех – пяти.

    Сахарный (углеводный) фрагмент молекулы сердечных гликозидов имеет две особенности: во-первых, линейное строение (в отличие от сапонинов, у которых часто встречается разветвленная цепочка) и, во-вторых, качественный состав сахаров. Большинство из них являются специфическими дезоксисахарами, т.е. сахарами, встречающимися только в определенных растениях и обедненных кислородом. Чаще всего встречаются 6-дезокси- и 2,6-дидезоксигексозы. Наиболее часто встречаются сахара (рис. 5 и 6):

    Рис. 5 и 6. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов.

    Длина сахарной цепочки влияет на растворимость сердечных гликозидов, кроме того сахара обуславливают способность кардиостероидов ингибировать АТФ-азы поверхностных мембран, а также влияют на фиксирование сердечных гликозидов в сердечной мышце.

    Классификация сердечных гликозидов:

    По строению лактонного кольца:

    – пятичленное бутенолидное (карденолиды)

    – шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды)

    Рис. 1 Структурные формулы сердечных гликозидов. I – карденолиды; II- буфадиенолиды

    В зависимости от заместителя в положении С-10 карденолиды подразделяются на две подгруппы:

    1. Подгруппа наперстянки: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют метильную группу (–СН3), например, дигитоксигенин и дигоксигенин.

    Рис 2. Структурные формулы представителей подгруппы наперстянки

    2. Подгруппа строфанта: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2ОН), например, строфантидол.

    Рис 3. Структурные формулы представителей подгруппы строфант

    Сердечные гликозиды можно также классифицировать по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы: их можно разделить на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.

    2. Лекарственное растительное сырьё, содержащее карденолиды. Подгруппа наперстянки (дигитоксин)

    сердечный гликозид карденолид наперстянка

    Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-12 часов.

    1. Наперстянка пурпуровая (Digitalis purpurea L.).

    Наперстянка пурпуровая – двулетнее или редко многолетнее травянистое растение семейства норичниковых (Scrophulariaceae), до 1,5 м высоты, с коротким корневищем и мочковатыми корнями. Стебли одиночные, прямостоячие, облиственные, покрыты простыми и железистыми волосками. Листья длиной до 30 см, шириной до 15 см, широколанцетные, бархатистые, городчатые, реже пильчатые, сверху темно-зеленые, морщинистые, снизу с сильно выдающимися сетчато-расположенными жилками, густо покрытыми волосками. Цветки крупные (до 40 мм длины), трубчато-колокольчатые, собраны в густую одностороннюю кисть и имеют форму наперстка или раздутого колокольчика. Снаружи они пурпурные, внутри белые с пурпурными точками и четырьмя тычинками. Плод – овальная золотисто-волосистая коробочка с двумя створками. Семена овальные, очень мелкие (до 0,9 мм), многочисленные, бурые, морщинистые. Цветет в июне – июле, плоды созревают в июле – августе.

    Государственной фармакопеей наравне с наперстянкой пурпуровой разрешена к применению наперстянка крупноцветковая (Digitalis grandiflora Mill.).

    Наперстянка крупноцветковая представляет собой многолетнее травянистое растение высотой 120 см, с продолговато-ланцетными и острой верхушкой, Цвет листьев с обеих сторон имеют одинаковый зелёный цвет. Цветки длиной до 4 см, желтые, внутри с коричневыми жилками. Цветет в июне – июле.

    Лекарственное сырьё – листья наперстянки (folia Digitalis) получают от описанных двух видов наперстянки – пурпурной и крупноцветковой.

    Сбор и сушка сырья. Лекарственным сырьем служат листья. Уборку нужно проводить в сухую солнечную погоду, так как в темноте гликозиды быстро расщепляются. Сушат сразу же на солнце или в сушилке при температуре 50-60 °С. Срок годности сырья 2 года.

    Химический состав. Надземная часть растения содержит стероидные гликозиды (дигитоксин, дигитонин, гитоксин, гитонин), а также ряд генуинных гликозидов (пурпуреагликозиды А и В), которые в процессе сушки и хранения наперстянки пурпуровой превращаются в основные (вторичные) гликозиды. Кроме того, растение содержит ряд органических кислот, сапонины, флавоноиды (лютеолин), холин и другие соединения.

    В листьях содержатся: зола – 16,30%; макроэлементы (мг/г): К – 29,60, Ca – 20,60, Mn – 2,80, Fe – 1,40; микроэлементы (КБН): Мg – 0,24, Со – 0,18, Cu – 0,62, Zn – 1,41, Mo – 8,53, Cr – 0,43, Al – 0,82, Ва – 1,27, V – 0,59, Se – 1,70, N1 – 0,26, Sr – 0,38, Cd – 16,60, Pb – 0,13, Ag – 8,00. В – 51,60 мкг/r. He обнаружены Li, Au, I, Br. Концентрирует Fe, Zn, Mo, Ba, Se, Cd, Aq, особенно Cd. Может накапливать Mn, Mo, Cr.

    Дигитоксин является наиболее активным гликозидом наперстянки пурпуровой. Одним из наиболее важных преимуществ дигитоксина перед другими препаратами наперстянки пурпуровой является его всегда одинаковая активность, не изменяющаяся при хранении. Вследствие этого он дозируется гравиметрически и не требует биологической стандартизации для уточнения активности.

    По сравнению с другими сердечными гликозидами дигитоксин наиболее прочно связывается с альбуминами сыворотки, что наряду с медленным выведением его из организма обусловливает кумуляцию, выраженную у этого препарата в большей степени, чем у других сердечных гликозидов. Высокая способность дигитоксина к кумуляции требует тщательного контроля за его действием.

    3. Лекарственные растения, содержащие карденолиды. Подгруппа строфанта (строфантин К)

    Строфантин К (Strophantintim К.) Смесь сердечных гликозидов, выделенных из семян строфанта.

    Основные компоненты-К-строфантин-b ( I) и К-строфантозид (II), в к-рых агликоном является строфантидин (III).

    Растительное сырьё, содержащее строфантин К:

    Строфамнт (лат. Strophanthus) — род растений семейства Кутровые (Apocynaceae), произрастающих в Тропической Африке, Юго-Восточной и Южной Азии. Чаще всего в фармакопеи разных стран включаются семена следующих видов: строфант Комбе (Strophanthus kombe), строфант щетинистый (Strophanthus hispidus), строфант привлекательный (Strophanthus gratus) семейство кутровые (Apocinaceae).

    Они представляют собой деревянистые лианы длиной около 15-20 метров, кустарники и маленькие деревья. Листья супротивные, эллиптической или яйцевидной формы с заострённой верхушкой. Цветки собраны в полузонтики. Венчик трубчатый пятилепестной. Лепестки вытянутые со шнуровидными, часто перекручивающимися концами. Плод апокарпная многолистовка, состоящая из 2горизонтально расходящихся листовок. Внутри гнезда находятся многочисленные семена, несущие на вытянутом конце крупный хохолок из волосков.

    Химический состав

    Семена содержат кардиотонические гликозиды (типа карденолидов), производные строфантидина. Главные из них: К-строфантозид — до 2 %, К-строфантин-в — до 0,6 %, цимарин — до 0,3 %, цимарол — 0,28 %. Кроме этого, семена содержат периплоцимарин, гельветикозид, эмицимарин, глюкогельветикозоид, гликоцимарол, жирное масло.

    4. Влияние заместителей на фармакологические свойства дигитоксина и строфантина-К

    Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Дигитоксин и строфантин имеют цис-сочленение колец А/B, C/D; гликозиды имеющие цис сочленение являются наиболее биологически активными. Форма сочленения зависит от положения заместителя (H) при общем углеродном атоме (C-5), который может занимать цис- или транс-положение по отношению к ангулярной метильной группе при С-10.

    -b-ориентацией лактонного кольца

    -наличием ОН-групп у С3, С11, С12. Введение ОН-группы в С11, С12-положения повышает, а в С16-положение снижает активность сердечного гл

    -основной функциональной группой является электрофильный центр в положении С-17 боковой цепи, который связывается с рецепторами кардиомиоцитов и необходим для проявления их кардиотонической активности гликозида.

    Наличие альдегидной группы (-СНО) в положении С10 усиливает эффект сердечных гликозидов, ускоряет его наступление и повышает токсичность гликозидов. Поэтому действие строфантина-К наступает быстрее, чем у дигитоксина, но длительность эффекта значительно меньше.

    На скорость и силу кардиотонического эффекта, степень растворимости, проницаемость через клеточные мембраны, способность связываться с белками крови, оказывает влияние характер углеводного компонента (гликона) наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды, с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Так например кардиотропное действие дигитоксина развивается медленнее, при этом длительность эффекта (вследствие замедленной элиминации) наибольшая. Дигитоксин абсорбируется на 90-100%, Cmax достигается в течение 8-14 ч. Связывание с белками плазмы составляет 90-97%. Кардиотропное дейтсвие строфантина наблюдается уже через 5 – 10 минут после внутривенного введения и достигает максимума через 15 – 30 мин. Период полувыведения Строфантина К из плазмы крови равна в среднем 23 часа.

    Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов).

    Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона: стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца в положение С-17, непосредственно связанных друг с другом.

    Установлено, что любые изменения в лактонном кольце приводят к потере кардиотонической активности. Например, перемещение двойной связи под влиянием щелочи сопровождается внутримолекулярным присоединением оксигруппы к двойной связи и образованием циклического эпоксипроизводного – соответствующего изоагликона, физиологически неактивного. (рис. 9)

    Размещено на http://www.allbest.ru/

    Размещено на http://www.allbest.ru/

    Рис 9. Образование эпоксидного соединения.

    С другой стороны, был синтезирован ряд соединений, в которых циклопентанопергидрофенантреновую систему заменили более простыми бензольными, нафталиновыми кольцами и др. Все полученные соединения оказались физиологически неактивными.

    Биологическая активность сердечных гликозидов очень сильно зависит от стереохимического строения соединений. Агликоны кардиостероидов имеют восемь ассиметрических атомов углерода и следовательно, могут иметь 256 стереоизомеров.

    Особенно влияет на активность сердечных гликозидов пространственное расположение колец, они могут находиться и в транс- и в цис-положении. Кардиоактивны только соединения, имеющие кольца А/В и С/Д в цис-сочленении. Соединения, у которых названные кольца находятся в транс-положении, либо вообще лишены кардиотонических свойств, либо слабо активны. Также наиболее активными являются цис-изомеры по заместителям в положениях С-5, С-10 и С-17. Изомерия заместителей в других положениях влияния на биологическую активность не оказывает.

    5. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов

    В основе кардиотонического действия гликозидов лежат сложные биохимические изменения в сердечной мышце, направленные на нормализацию нарушенного энергетического и электролитного обмена. В частности, гликозиды способствуют накоплению гликогена в миокарде, а также усвоению АТФ и креатинфосфата, которые являются главными источниками энергии мышечных сокращений. Кроме того, гликозиды способствуют уменьшению содержания ионов калия и увеличению содержания ионов кальция в мышечных клетках сердца, что приводит к усилению сокращения мышечных волокон.

    Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов объясняют их ингибирующим влиянием на транспортную Na + , К + -, АТФ-азу мембран мышечных клеток. Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению ионов калия. При этом возрастает поступление в клетку ионов кальция и освобождение ионов кальция из саркоплазматической сети. Свободные ионы кальция взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние насократительные белки кардиомиоцитов. Таким образом, создаются оптимальные условия для взаимодействия актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

    Важным фактором в механизме кардиотонического действия гликозидов является то, что усиление сердечных сокращений не сопровождается существенным увеличением потребления кислорода. В этом отношении сердечные гликозиды принципиально отличаются от кардиостимулирующих средств (например адреналина), которые резко усиливают потребление кислорода и вызывают истощение энергетических запасов сердечной мышцы.

    Вторым ценным свойством сердечных гликозидов является их способность уменьшить частоту сердечных сокращений. При недостаточности сердца частота его сокращений, как правило, увеличена. Урежение сердечных сокращений происходит за счет удлинения диастолы, т. е. периода сердечного отдыха, что благотворно сказывается на восстановлении силы сердечных сокращений. Механизм этого действия можно объяснить рефлекторным возбуждением блуждающего нерва.

    Pиc 9. Сравнение действия сердечного гликозида и адреналина на сердечные сокращения (вверху) и потребление кислорода сердечной мышцей (внизу) (стрелками указан момент введения веществ)

    Таким образом, способность гликозидов усиливать систолу (систолическое действие) и увеличивать диастолу (диастолическое действие) является главным фактором благотворного их действия при сердечно-сосудистой недостаточности. Это ведет к улучшению общего кровообращения, уменьшению застойных явлений, одышки, устранению отеков, улучшению функции всех органов (табл. 1).

    Кроме отмеченных выше основных свойств, сердечные гликозиды способны также тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца и повышать возбудимость и автоматизм миокарда. Эти явления особенно выражены при передозировке и кумуляции. При назначении терапевтических доз гликозидов некоторое замедление проводимости импульсов может оказаться полезным, например, при некоторых формах аритмий. Однако в токсических дозах гликозиды вызывают полную блокаду проведения импульсов между предсердиями и желудочками, а в результате повышения возбудимости сердца — экстрасистолы (внеочередные сокращения).

    Читайте также:  Спондилодисцит: причины, симптомы, лечение и диагностика
Ссылка на основную публикацию